COVID-19: Στη μάχη για την ίαση

Αυτή μετάδοση εικόνας ηλεκτρονικού μικροσκοπίου δείχνει τον SARS-CoV-2 (επίσης γνωστό ως 2019-nCoV), ο ιός που προκαλεί COVID-19, ο οποίος απομονώθηκε από έναν ασθενή στις Η.Π.Α. Παρουσιάζονται σωματίδια -αιχμές- ιού που αναδύονται από την επιφάνεια των κυττάρων -σαν κορώνα- που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο. 

Τεράστιες διαστάσεις έχει λάβει τους τελευταίους δύο μήνες η ήδη δύσκολη κατάσταση που η ανθρωπότητα αντιμετωπίζει, από τον Δεκέμβριο της περασμένης χρονιάς, με την εμφάνιση του νέου κορωνοϊού, ονόματι SARS–CoV-2. Λόγω της ταχείας εξάπλωσής του σε κάθε γωνιά του πλανήτη έχει εξελιχθεί σε πανδημία, μια εξαιρετικά μεγάλη απειλή για την παγκόσμια δημόσια υγεία, αναγκάζοντας τις διάφορες κυβερνήσεις στη λήψη εκτεταμένων περιοριστικών μέτρων κοινωνικής απομόνωσης.

Ας πούμε, όμως, αρχικά λίγα λόγια για τον ιό αυτό.

Πρόκειται για ένα νέο στέλεχος της οικογένειας των κορωνοϊών, των οποίων το όνομα αποδίδεται στην χαρακτηριστική τους εμφάνιση υπό τον φακό του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, όπου διακρίνονται εξογκώματα περιμετρικά των υλικών σωματιδίων σαν στέμμα (στα λατινικά “corona”). O SARS–CoV-2, συγκεκριμένα, φέρει εξωτερικό περίβλημα και γονιδίωμα μονόκλωνο RNA θετικής πολικότητας. Γενετικά μοιράζεται κοινά χαρακτηριστικά με τους κορωνοϊούς της νυχτερίδας (96%), γεγονός που καθιστά πιθανή την προέλευσή του από αυτή, αν και το επικρατέστερο σενάριο είναι πως κι ένας παγκολίνος εμπλέκεται, ως ενδιάμεσος ξενιστής.

Με την είσοδο του ιού στον οργανισμό, μπορεί να προκληθεί: (α) Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (SARS), (β) Αναπνευστικό Σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS), (γ) Ίωση: κοινό κρυολόγημα/ λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού. Η κοινή ονομασία της σοβαρής λοίμωξης που προκαλείται είναι COVID-19. Συμπτώματά της είναι ο πυρετός, ο πονόλαιμος, ο έντονος βήχας που οδηγεί σε δύσπνοια και το αίσθημα εξάντλησης, ενώ πιθανό είναι ο ασθενής να αναπτύξει σοβαρή πνευμονία.

Η μετάδοση του ιού μπορεί να γίνει με το φτάρνισμα ή τον βήχα κάποιου φορέα, πράγμα που οφείλεται στο γεγονός ότι περιέχεται στα μικροσταγονίδια, τα οποία με τις παραπάνω ενέργειες μεταφέρονται στην ατμόσφαιρα, με πιθανή την είσοδό τους στον οργανισμό από τη μύτη, το στόμα ή τα μάτια. Με παρόμοιο τρόπο, μπορεί να γίνει η μεταφορά του με αφή, μέσω μολυσμένων επιφανειών. Επομένως, ένα μέτρο προστασίας από τον ιό αποτελεί το σχολαστικό σαπούνισμα των χεριών και η χρήση αντισηπτικών υγρών, για την απολύμανση τόσο των χεριών μας, όσο και επιφανειών.

Μέχρι εδώ, λίγο-πολύ όλοι μας έχουμε ακούσει τις οδηγίες αυτές που δίνονται και τις γενικές πληροφορίες για τον SARS–CoV-2. Πώς, όμως, ο ιός αυτός καταφέρνει να προκαλεί τις δυσμενείς αυτές συνέπειες;

Η απάντηση είναι απλή: με την είσοδό του στον οργανισμό. Αυτό που μέχρι πρότινος δεν ήταν απλό, είναι η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο από εκεί και πέρα οδηγεί τον ανθρώπινο οργανισμό σε νόσηση ή ακόμη και θάνατο. Επιστημονικές έρευνες έρχονται να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα: ο ιός εισβάλει στα πνευμονικά κύτταρα μέσω ενός ενζύμου, του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE 2), το οποίο βρίσκεται σε αφθονία στα Τύπου II κυψελιδικά κύτταρα των πνευμόνων. Χρησιμοποιεί μια ειδική γλυκοπρωτεΐνη επιφάνειας για να συνδεθεί με την ACE 2 και να εισέλθει στο κύτταρο. Η πυκνότητα της ACE 2 σε κάθε ιστό και όργανο, σχετίζεται με τον βαθμό που η νόσος τον πλήττει. Καθώς η προσβολή των πνευμόνων από τον ιό προχωρά, ο ασθενής κινδυνεύει από αναπνευστική ανεπάρκεια, ή ακόμη και θάνατο.

Προκειμένου, λοιπόν, η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα να αντιμετωπίσει τις συνέπειες αυτές, τέθηκε αντιμέτωπη με δύο τεράστια ζητούμενα: την εύρεση, πρώτον, του εμβολίου για την πρόληψη από την προκαλούμενη από τον κορωνοϊό ασθένεια, και δεύτερον, της κατάλληλης θεραπείας για την αντιμετώπισή της. Κι επειδή το ενδεχόμενο ο ανθρώπινος οργανισμός να μην μπορεί να αναπτύξει ανοσία έναντι του ιού μοιάζει ακόμη πιθανό, οι περισσότερες επιστημονικές ομάδες στρέφονται προς την εύρεση, αρχικά, της καταλληλότερου και όσο γίνεται περισσότερο ακίνδυνου θεραπευτικού φαρμάκου.

Αυτό, όμως, μέχρι πριν από λίγες εβδομάδες έμοιαζε ένα τρομερά εγχείρημα, καθώς η επιστημονική κοινότητα γνωρίζει ελάχιστα για το μοριακό υπόβαθρο τόσο του SARS–CoV-2 όσο και για την COVID-19. Το κενό αυτό ήρθε να διαφωτίσει μια ομάδα ερευνητών στις Η.Π.Α. Οι επιστήμονες, αρχικά κλωνοποίησαν, τοποθέτησαν επισημασμένες ετικέτες και ώθησαν σε έκφραση 26 από τις 29 πιο γνωστές πρωτεΐνες των ανθρώπινων κυττάρων, κι έπειτα, τις ταυτοποίησαν με τις φυσικώς συνδεόμενες μ’ αυτές ανθρώπινες πρωτεΐνες, χρησιμοποιώντας AP–MS (φασματομετρία μάζας καθαρισμού συγγένειας), η οποία προσδιόρισε συγγένεια μεταξύ 332 πρωτεϊνών του SARS–CoV-2, ανθρώπινων πρωτεϊνών και αλληλεπιδρόντων πρωτεϊνών (PPIs). Μεταξύ αυτών, εντόπισαν 66 ανθρώπινες φαρμακευτικές πρωτεΐνες (δηλαδή πρωτεΐνες που παράγονται φυσιολογικά από τον οργανισμό και μπορεί να έχουν φαρμακευτική δράση) ή παράγοντες υποδοχής που στοχεύονται από 69 υπάρχοντα φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA, φάρμακα σε κλινικές ή/και προκλινικές δοκιμές, τα οποία επί του παρόντος δοκιμάζονται για την αποτελεσματικότητά τους.

Πιθανοί μοριακοί στόχοι φαρμάκων κορωνοϊού. Οργάνωση του γονιδιώματος του SARS–CoV-2 (GenBank reference ID: MN908947.3), υποδεικνύοντας τις περιοχές κωδικοποίησης πρωτεϊνών που είναι δυνητικοί στόχοι φαρμάκων. 

Η ταυτοποίση των παραγόντων εξάρτησης ξενιστή που μεσολαβούν στη μόλυνση από τον ιό, μπορεί να παρέχει βασικές γνώσεις σχετικά με αποτελεσματικούς μοριακούς στόχους για την ανάπτυξη ευρέως δραστικών αντιϊκών θεραπευτικών μέσων έναντι του SARS–CoV-2. Γεγονός, ωστόσο, αποτελεί το απαραίτητο πέρας αρκετών ετών για την ανακάλυψή τους, αλλά, κυρίως, για να ανταπεξέλθουν επιτυχώς όλες τις κλινικές δοκιμές προκειμένου να μπορέσουν τα φάρμακα αυτά να διατεθούν επίσημα στην αγορά και προς ευρεία νοσοκομειακή χρήση.

Στηριζόμενος, λοιπόν, στα παραπάνω δεδομένα, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) αντέδρασε εξαιρετικά γρήγορα και έξυπνα. Αυτό που έκανε είναι να «οργανώσει» μια διεθνούς εμβέλειας κλινική μελέτη για κάποια ήδη υπάρχοντα και εγκεκριμένα φαρμακευτικά σκευάσματα, με το τέλος της οποίας θα μπορούν να δοθούν πλήρεις οδηγίες συνταγογράφισής για την αντιμετώπιση της COVID 19. Συγκεκριμένα, ο WHO συλλέγει καθημερινά πληροφορίες για το κλινικό προφίλ των ασθενών που εισέρχονται σε 150 νοσοκομεία δώδεκα χωρών, της θεραπείας που έλαβαν και των τελικών αποτελεσμάτων αυτής. Δηλώνεται, δηλαδή, στον WHO κάθε εισαγωγή στα συμμετέχοντα στην έρευνα νοσοκομεία και τυχαιοποιείται η λήψη των φαρμάκων αυτών, ανάλογα με τη διαθεσιμότητα στην κάθε νοσοκομειακή μονάδα. Αναμένεται με αυτόν τον τρόπο, μέχρι το τέλος του Απριλίου, να έχει ο WHO στα χέρια του κλινικά αποτελέσματα από χιλιάδες ασθενείς, δίνοντάς του τη δυνατότητα να προτείνει σαφείς οδηγίες για όποιο από αυτά τα φάρμακα κριθεί καταλληλότερο και ασφαλέστερο. Θα είναι δυνατή ακόμα και η πρόταση περισσότερων από ένα φαρμακευτικών συνδυασμών, ανάλογα με την εξατομικευμένη κλινική εικόνα των νοσούντων από COVID-19.

Τα φαρμακευτικά σκευάσματα τα οποία επιλέχθηκαν για συμμετοχή στην κλινική αυτή έρευνα, είναι αυτά που ήδη χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μολύνσεων προκαλούμενων από τους ιούς HIV, ΗBV (ιός της Ηπατίτιδας Β), HCV (ιός της Ηπατίτιδας Γ) και Influenza1, με βάση την θεραπευτική εμπειρία από δύο άλλες λοιμώξεις που προκαλούνται από άλλους ανθρώπινους κορωνοϊούς: SARS και MERS. Η επιλογή των φαρμάκων αυτών βασίστηκε στον εντοπισμό στον SARS–CoV-2 κάποιων πρωτεϊνών-στόχων φαρμάκων όμοιων με αυτών που εντοπίζονται στους ιούς που προκαλούν τις παραπάνω δύο λοιμώξεις. Μετά από δομικές αναλύσεις των πρωτεϊνών αυτών (π.χ. 3-χυμοθρυψίνη, παπαΐνη, RNAεξαρτώμενη-RNA Πολυμεράση), προέκυψε το συμπέρασμα πως οι κύριοι θύλακες δέσμευσης φαρμάκων σε ιικά ένζυμα πιθανώς διατηρούνται στους SARS–CoV-2, SARS και MERS3. Συνεπώς, είναι λογικό να εξεταστεί το ενδεχόμενο ανασύστασης των υφιστάμενων αναστολέων MERS και SARS για την COVID-19.

Οι παραπάνω φαρμακευτικές ουσίες συγκεκριμένα είναι: η χλωροκίνη, το favipiravir, η ριμπαβιρίνη, η ιντερφερόνη α (IFN-α), το lopinavir και τo ritonavir.

Η χλωροκίνη (chloroquine) δεσμεύεται στο DNA και μεταβάλλει τις ιδιότητές του, ενώ δεσμεύεται, επίσης, στη σιδηροπρωτοπορφυρίνη IX και αυτό οδηγεί σε λύση της μεμβράνης του πλασμωδίου (του υπεύθυνου για την ελονοσία πρωτοζώου). Στην κατασταλτική θεραπεία, η χλωροκίνη αναστέλλει το ερυθροκυτταρικό στάδιο ανάπτυξης των πλασμωδίων. Η ικανότητά του να συγκεντρώνεται σε παρασιτοποιημένα ερυθροκύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει την επιλεκτική τοξικότητα έναντι των ερυθροκυτταρικών σταδίων της πλασμωδιακής μόλυνσης.

Το favipiravir είναι ένα παράγωγο πυραζινοκαρβοξαμιδίου με δραστικότητα έναντι ιών RNA. Μετατρέπεται στο ριβοφουρανοσυλοτριφωσφορικό παράγωγο με ένζυμα ξενιστή και αναστέλλει επιλεκτικά την εξαρτώμενη από ιό γρίππη RNA πολυμεράση. Το favipiravir έχει ερευνηθεί για τη θεραπεία της γρίπης. Είναι ένας μοναδικός αναστολέας πολυμεράσης του ιού RNA, ο οποίος δρα στην ιική γενετική αντιγραφή για να εμποδίσει την αναπαραγωγή του. Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο στο Shenzhen, φαίνεται να είναι πλέον αρνητικοί στον ιό μέσα στο διάστημα 4 ημερών που διαγνώστηκαν θετικοί, σε σύγκριση με έναν μέσο όρο 11 ημερών για όσους δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με το φάρμακο. Επιπλέον, οι ακτίνες Χ επιβεβαίωσαν βελτιώσεις στην κατάσταση των πνευμόνων σε περίπου 91% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με favipiravir, σε σύγκριση με το 62% ή εκείνους χωρίς το φάρμακο.

Οι εγκεκριμένοι αναστολείς πρωτεάσης, λοπιναβίρη (lopinavir) και ριτοναβίρη (ritonavir) έχει αναφερθεί πως είναι δραστικές κατά των SARS και MERS. Aρχικά, πιθανολογείται ότι αναστέλλουν την 3-χυμοθρυψίνη -όπως η πρωτεάση του SARS-, και εμφανίστηκε να σχετίζονται με βελτιωμένη κλινική έκβαση των ασθενών με SARS. Ωστόσο, είναι αμφισβητήσιμο εάν οι αναστολείς πρωτεάσης ΗIV θα μπορούσαν να αναστείλουν αποτελεσματικά τις πρωτεάσες τύπου 3-χυμοθρυψίνης και παπαϊνης του SARS–CoV-2. Η πρωτεάση ΗIV ανήκει στην οικογένεια των ασπαρτικών πρωτεασών, ενώ οι δύο πρωτεάσες του κορωνοϊού είναι από την οικογένεια πρωτεασών κυστεΐνης. Περαιτέρω, οι αναστολείς πρωτεάσης ΗIV βελτιστοποιήθηκαν ειδικά για να ταιριάζουν με τη συμμετρία C2 στην καταλυτική θέση του διμερούς πρωτεάσης ΗIV, αλλά αυτός ο C2-συμμετρικός θύλακας απουσιάζει στις πρωτεάσες του κοροναϊού. Εάν οι αναστολείς της πρωτεάσης του HIV μεταβάλλουν τις οδούς του ξενιστή για να επηρεάσουν έμμεσα τις λοιμώξεις από κορωνοϊό, η ισχύς τους παραμένει ανησυχητική.

Η ιντερφερόνη άλφα (2α και 2b), εγκεκριμένη φαρμακευτική ουσία για τη θεραπεία των ΗΒV και HCV, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να διεγείρει έμφυτες αντιικές αποκρίσεις σε ασθενείς μολυσμένους με SARS-CoV-2. Αντίστοιχες δοκιμές που περιελάμβαναν ιντερφερόνες έχουν κινηθεί, όπως αυτή της εγκεκριμένης αντί του HCV, ιντερφερόνης α σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν μια πολυαιθυλενογλυκολιωμένη ιντερφερόνη και μια ένωση νουκλεοσιδίου θα μπορούσε να δράσει συνεργατικά έναντι του νέου κορωνοϊού. Λόγω των πολλαπλών ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τις υποδόριες θεραπείες ιντερφερόνης, η αξιολόγησή τους πρέπει να παρακολουθείται στενά και μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

Ένας υποδοχέας δέσμευσης φαρμάκου επισημαίνεται στην RNAεξαρτώμενη RNA πολυμεράση του SARS (PDB: 6NUR, 3Η5Υ), που απεικονίζεται χρησιμοποιώντας PyMOL V1.7 (https://pymol.org). Φαίνονται, επίσης, χημικές δομές δύο πιθανών αναστολέων που παρεμβαίνουν στην RNAεξαρτώμενη RNA πολυμεράση του SARS–CoV-2.

Η ταχεία αναγνώριση των αποτελεσματικών παρεμβάσεων κατά του SARS-CoV-2 και η ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής και απόλυτα ασφαλούς θεραπείας αποτελεί μείζονα πρόκληση. Η τεράστια μεταδοτικότητα του ιού και το έντονο ξέσπασμα της νόσου έχει τονίσει την επείγουσα ανάγκη για εκτεταμένες προσπάθειες για την ανάπτυξη αντιικών παραγόντων ευρέος φάσματος για την καταπολέμηση του κορωνοϊού. Τα στοιχεία που καθημερινά επιστημονικές ομάδες ανά τον κόσμο φέρνουν στο φως είναι ,αν μη τι άλλο, ενθαρρυντικά και μας επιτρέπουν να είμαστε συγκρατημένα αισιόδοξοι σε σχέση με την εύρεση της καταλληλότερης θεραπευτικής μεθόδου.

Κι ενώ όλα δείχνουν πως οι πιθανότητες ίασης της COVID-19 και της αντιμετώπισης του κορωνοϊού είναι υπέρ μας, είναι στο δικό μας χέρι, μέχρι τότε, να σταματήσουμε το ξέσπασμά της.

Μένουμε σπίτι και ακολουθούμε πιστά τους κανόνες υγιεινής και τις οδηγίες που καθημερινά μας δίνονται από τους φορείς υγείας. Ας σπάσουμε την αλυσίδα μετάδοσης του κορωνοϊού, έτσι ώστε να διακοπεί η ραγδαία μετάδοσή του, δίνοντας στους επιστήμονες τον χρόνο να δράσουν για εμάς!

Πηγές

• «Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1». The New England Journal of Medicine (Massachusetts Medical Society). March 2020. doi:10.1056/nejmc2004973. PMID 32182409.

• «Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses». Nature Microbiology: 1–8. 2020. doi:10.1038/s41564-020-0688-y. PMID 32094589.
• «Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target». Intensive Care Medicine. March 2020. doi:10.1007/s00134-020-05985-9. PMID 32125455.
• «High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa». International Journal of Oral Science 12(1): 8. February 2020. doi:10.1038/s41368-020-0074-x. PMID 32094336.
• ↑ «Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics». Drug Development Research. March 2020. doi:10.1002/ddr.21656. PMID 32129518.
• McCurry J., 2020, Japanese flu drug ‘clearly effective’ in treating coronavirus, says China, Ανακτήθηκε από : theguardian.com
• Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2, Renhong Yan^1,2, Yuanyuan Zhang^1,2,*, Yaning Li^3,*, Lu Xia^1,2, Yingying Guo^1,2, Qiang Zhou^{1,2,† 1}Key Laboratory of Structural Biology of Zhejiang Province, Institute of Biology, Westlake Institute for Advanced Study, 18 Shilongshan Road, Hangzhou 310024, Zhejiang Province, China. ²School of Life Sciences, Westlake University, 18 Shilongshan Road, Hangzhou 310024, Zhejiang Province, China. ³Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Tsinghua-Peking Joint Center for Life Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China. Science 27 Mar 2020

• https://eody.gov.gr/wp–content/uploads/2020/03/covid-19-odigies–therapeias.pdf Επίσημη ιστοσελίδα Εθνικού Οργανισμού Δημόσιας Υγείας που αναφέρει στη σελίδα 6- 8 την Ειδική φαρμακευτική (αντιιϊκή) θεραπεία που προτείνει.

COVID-19: Στη μάχη για την ίαση

Αντιγόνη Βαρσάμη

Αυτή μετάδοση εικόνας ηλεκτρονικού μικροσκοπίου δείχνει τον SARS-CoV-2 (επίσης γνωστό ως 2019-nCoV), ο ιός που προκαλεί COVID-19, ο οποίος απομονώθηκε από έναν ασθενή στις Η.Π.Α. Παρουσιάζονται σωματίδια -αιχμές- ιού που αναδύονται από την επιφάνεια των κυττάρων -σαν κορώνα- που καλλιεργήθηκαν στο εργαστήριο. 

Τεράστιες διαστάσεις έχει λάβει τους τελευταίους δύο μήνες η ήδη δύσκολη κατάσταση που η ανθρωπότητα αντιμετωπίζει, από τον Δεκέμβριο της περασμένης χρονιάς, με την εμφάνιση του νέου κορωνοϊού, ονόματι SARS–CoV-2. Λόγω της ταχείας εξάπλωσής του σε κάθε γωνιά του πλανήτη έχει εξελιχθεί σε πανδημία, μια εξαιρετικά μεγάλη απειλή για την παγκόσμια δημόσια υγεία, αναγκάζοντας τις διάφορες κυβερνήσεις στη λήψη εκτεταμένων περιοριστικών μέτρων κοινωνικής απομόνωσης.

Ας πούμε, όμως, αρχικά λίγα λόγια για τον ιό αυτό.

Πρόκειται για ένα νέο στέλεχος της οικογένειας των κορωνοϊών, των οποίων το όνομα αποδίδεται στην χαρακτηριστική τους εμφάνιση υπό τον φακό του ηλεκτρονικού μικροσκοπίου, όπου διακρίνονται εξογκώματα περιμετρικά των υλικών σωματιδίων σαν στέμμα (στα λατινικά “corona”). O SARS–CoV-2, συγκεκριμένα, φέρει εξωτερικό περίβλημα και γονιδίωμα μονόκλωνο RNA θετικής πολικότητας. Γενετικά μοιράζεται κοινά χαρακτηριστικά με τους κορωνοϊούς της νυχτερίδας (96%), γεγονός που καθιστά πιθανή την προέλευσή του από αυτή, αν και το επικρατέστερο σενάριο είναι πως κι ένας παγκολίνος εμπλέκεται, ως ενδιάμεσος ξενιστής.

Με την είσοδο του ιού στον οργανισμό, μπορεί να προκληθεί: (α) Σύνδρομο Οξείας Αναπνευστικής Δυσχέρειας (SARS), (β) Αναπνευστικό Σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (MERS), (γ) Ίωση: κοινό κρυολόγημα/ λοίμωξη του ανωτέρου αναπνευστικού. Η κοινή ονομασία της σοβαρής λοίμωξης που προκαλείται είναι COVID-19. Συμπτώματά της είναι ο πυρετός, ο πονόλαιμος, ο έντονος βήχας που οδηγεί σε δύσπνοια και το αίσθημα εξάντλησης, ενώ πιθανό είναι ο ασθενής να αναπτύξει σοβαρή πνευμονία.

Η μετάδοση του ιού μπορεί να γίνει με το φτάρνισμα ή τον βήχα κάποιου φορέα, πράγμα που οφείλεται στο γεγονός ότι περιέχεται στα μικροσταγονίδια, τα οποία με τις παραπάνω ενέργειες μεταφέρονται στην ατμόσφαιρα, με πιθανή την είσοδό τους στον οργανισμό από τη μύτη, το στόμα ή τα μάτια. Με παρόμοιο τρόπο, μπορεί να γίνει η μεταφορά του με αφή, μέσω μολυσμένων επιφανειών. Επομένως, ένα μέτρο προστασίας από τον ιό αποτελεί το σχολαστικό σαπούνισμα των χεριών και η χρήση αντισηπτικών υγρών, για την απολύμανση τόσο των χεριών μας, όσο και επιφανειών.

Μέχρι εδώ, λίγο-πολύ όλοι μας έχουμε ακούσει τις οδηγίες αυτές που δίνονται και τις γενικές πληροφορίες για τον SARS–CoV-2. Πώς, όμως, ο ιός αυτός καταφέρνει να προκαλεί τις δυσμενείς αυτές συνέπειες;

Η απάντηση είναι απλή: με την είσοδό του στον οργανισμό. Αυτό που μέχρι πρότινος δεν ήταν απλό, είναι η κατανόηση του τρόπου με τον οποίο από εκεί και πέρα οδηγεί τον ανθρώπινο οργανισμό σε νόσηση ή ακόμη και θάνατο. Επιστημονικές έρευνες έρχονται να απαντήσουν σε αυτό το ερώτημα: ο ιός εισβάλει στα πνευμονικά κύτταρα μέσω ενός ενζύμου, του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης 2 (ACE 2), το οποίο βρίσκεται σε αφθονία στα Τύπου II κυψελιδικά κύτταρα των πνευμόνων. Χρησιμοποιεί μια ειδική γλυκοπρωτεΐνη επιφάνειας για να συνδεθεί με την ACE 2 και να εισέλθει στο κύτταρο. Η πυκνότητα της ACE 2 σε κάθε ιστό και όργανο, σχετίζεται με τον βαθμό που η νόσος τον πλήττει. Καθώς η προσβολή των πνευμόνων από τον ιό προχωρά, ο ασθενής κινδυνεύει από αναπνευστική ανεπάρκεια, ή ακόμη και θάνατο.

Προκειμένου, λοιπόν, η παγκόσμια επιστημονική κοινότητα να αντιμετωπίσει τις συνέπειες αυτές, τέθηκε αντιμέτωπη με δύο τεράστια ζητούμενα: την εύρεση, πρώτον, του εμβολίου για την πρόληψη από την προκαλούμενη από τον κορωνοϊό ασθένεια, και δεύτερον, της κατάλληλης θεραπείας για την αντιμετώπισή της. Κι επειδή το ενδεχόμενο ο ανθρώπινος οργανισμός να μην μπορεί να αναπτύξει ανοσία έναντι του ιού μοιάζει ακόμη πιθανό, οι περισσότερες επιστημονικές ομάδες στρέφονται προς την εύρεση, αρχικά, της καταλληλότερου και όσο γίνεται περισσότερο ακίνδυνου θεραπευτικού φαρμάκου.

Αυτό, όμως, μέχρι πριν από λίγες εβδομάδες έμοιαζε ένα τρομερά εγχείρημα, καθώς η επιστημονική κοινότητα γνωρίζει ελάχιστα για το μοριακό υπόβαθρο τόσο του SARS–CoV-2 όσο και για την COVID-19. Το κενό αυτό ήρθε να διαφωτίσει μια ομάδα ερευνητών στις Η.Π.Α. Οι επιστήμονες, αρχικά κλωνοποίησαν, τοποθέτησαν επισημασμένες ετικέτες και ώθησαν σε έκφραση 26 από τις 29 πιο γνωστές πρωτεΐνες των ανθρώπινων κυττάρων, κι έπειτα, τις ταυτοποίησαν με τις φυσικώς συνδεόμενες μ’ αυτές ανθρώπινες πρωτεΐνες, χρησιμοποιώντας AP–MS (φασματομετρία μάζας καθαρισμού συγγένειας), η οποία προσδιόρισε συγγένεια μεταξύ 332 πρωτεϊνών του SARS–CoV-2, ανθρώπινων πρωτεϊνών και αλληλεπιδρόντων πρωτεϊνών (PPIs). Μεταξύ αυτών, εντόπισαν 66 ανθρώπινες φαρμακευτικές πρωτεΐνες (δηλαδή πρωτεΐνες που παράγονται φυσιολογικά από τον οργανισμό και μπορεί να έχουν φαρμακευτική δράση) ή παράγοντες υποδοχής που στοχεύονται από 69 υπάρχοντα φάρμακα εγκεκριμένα από τον FDA, φάρμακα σε κλινικές ή/και προκλινικές δοκιμές, τα οποία επί του παρόντος δοκιμάζονται για την αποτελεσματικότητά τους.

Πιθανοί μοριακοί στόχοι φαρμάκων κορωνοϊού. Οργάνωση του γονιδιώματος του SARS–CoV-2 (GenBank reference ID: MN908947.3), υποδεικνύοντας τις περιοχές κωδικοποίησης πρωτεϊνών που είναι δυνητικοί στόχοι φαρμάκων. 

Η ταυτοποίση των παραγόντων εξάρτησης ξενιστή που μεσολαβούν στη μόλυνση από τον ιό, μπορεί να παρέχει βασικές γνώσεις σχετικά με αποτελεσματικούς μοριακούς στόχους για την ανάπτυξη ευρέως δραστικών αντιϊκών θεραπευτικών μέσων έναντι του SARS–CoV-2. Γεγονός, ωστόσο, αποτελεί το απαραίτητο πέρας αρκετών ετών για την ανακάλυψή τους, αλλά, κυρίως, για να ανταπεξέλθουν επιτυχώς όλες τις κλινικές δοκιμές προκειμένου να μπορέσουν τα φάρμακα αυτά να διατεθούν επίσημα στην αγορά και προς ευρεία νοσοκομειακή χρήση.

Στηριζόμενος, λοιπόν, στα παραπάνω δεδομένα, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (WHO) αντέδρασε εξαιρετικά γρήγορα και έξυπνα. Αυτό που έκανε είναι να «οργανώσει» μια διεθνούς εμβέλειας κλινική μελέτη για κάποια ήδη υπάρχοντα και εγκεκριμένα φαρμακευτικά σκευάσματα, με το τέλος της οποίας θα μπορούν να δοθούν πλήρεις οδηγίες συνταγογράφισής για την αντιμετώπιση της COVID 19. Συγκεκριμένα, ο WHO συλλέγει καθημερινά πληροφορίες για το κλινικό προφίλ των ασθενών που εισέρχονται σε 150 νοσοκομεία δώδεκα χωρών, της θεραπείας που έλαβαν και των τελικών αποτελεσμάτων αυτής. Δηλώνεται, δηλαδή, στον WHO κάθε εισαγωγή στα συμμετέχοντα στην έρευνα νοσοκομεία και τυχαιοποιείται η λήψη των φαρμάκων αυτών, ανάλογα με τη διαθεσιμότητα στην κάθε νοσοκομειακή μονάδα. Αναμένεται με αυτόν τον τρόπο, μέχρι το τέλος του Απριλίου, να έχει ο WHO στα χέρια του κλινικά αποτελέσματα από χιλιάδες ασθενείς, δίνοντάς του τη δυνατότητα να προτείνει σαφείς οδηγίες για όποιο από αυτά τα φάρμακα κριθεί καταλληλότερο και ασφαλέστερο. Θα είναι δυνατή ακόμα και η πρόταση περισσότερων από ένα φαρμακευτικών συνδυασμών, ανάλογα με την εξατομικευμένη κλινική εικόνα των νοσούντων από COVID-19.

Τα φαρμακευτικά σκευάσματα τα οποία επιλέχθηκαν για συμμετοχή στην κλινική αυτή έρευνα, είναι αυτά που ήδη χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία μολύνσεων προκαλούμενων από τους ιούς HIV, ΗBV (ιός της Ηπατίτιδας Β), HCV (ιός της Ηπατίτιδας Γ) και Influenza1, με βάση την θεραπευτική εμπειρία από δύο άλλες λοιμώξεις που προκαλούνται από άλλους ανθρώπινους κορωνοϊούς: SARS και MERS. Η επιλογή των φαρμάκων αυτών βασίστηκε στον εντοπισμό στον SARS–CoV-2 κάποιων πρωτεϊνών-στόχων φαρμάκων όμοιων με αυτών που εντοπίζονται στους ιούς που προκαλούν τις παραπάνω δύο λοιμώξεις. Μετά από δομικές αναλύσεις των πρωτεϊνών αυτών (π.χ. 3-χυμοθρυψίνη, παπαΐνη, RNAεξαρτώμενη-RNA Πολυμεράση), προέκυψε το συμπέρασμα πως οι κύριοι θύλακες δέσμευσης φαρμάκων σε ιικά ένζυμα πιθανώς διατηρούνται στους SARS–CoV-2, SARS και MERS3. Συνεπώς, είναι λογικό να εξεταστεί το ενδεχόμενο ανασύστασης των υφιστάμενων αναστολέων MERS και SARS για την COVID-19.

Οι παραπάνω φαρμακευτικές ουσίες συγκεκριμένα είναι: η χλωροκίνη, το favipiravir, η ριμπαβιρίνη, η ιντερφερόνη α (IFN-α), το lopinavir και τo ritonavir.

Η χλωροκίνη (chloroquine) δεσμεύεται στο DNA και μεταβάλλει τις ιδιότητές του, ενώ δεσμεύεται, επίσης, στη σιδηροπρωτοπορφυρίνη IX και αυτό οδηγεί σε λύση της μεμβράνης του πλασμωδίου (του υπεύθυνου για την ελονοσία πρωτοζώου). Στην κατασταλτική θεραπεία, η χλωροκίνη αναστέλλει το ερυθροκυτταρικό στάδιο ανάπτυξης των πλασμωδίων. Η ικανότητά του να συγκεντρώνεται σε παρασιτοποιημένα ερυθροκύτταρα μπορεί να αντιπροσωπεύει την επιλεκτική τοξικότητα έναντι των ερυθροκυτταρικών σταδίων της πλασμωδιακής μόλυνσης.

Το favipiravir είναι ένα παράγωγο πυραζινοκαρβοξαμιδίου με δραστικότητα έναντι ιών RNA. Μετατρέπεται στο ριβοφουρανοσυλοτριφωσφορικό παράγωγο με ένζυμα ξενιστή και αναστέλλει επιλεκτικά την εξαρτώμενη από ιό γρίππη RNA πολυμεράση. Το favipiravir έχει ερευνηθεί για τη θεραπεία της γρίπης. Είναι ένας μοναδικός αναστολέας πολυμεράσης του ιού RNA, ο οποίος δρα στην ιική γενετική αντιγραφή για να εμποδίσει την αναπαραγωγή του. Οι ασθενείς που έλαβαν το φάρμακο στο Shenzhen, φαίνεται να είναι πλέον αρνητικοί στον ιό μέσα στο διάστημα 4 ημερών που διαγνώστηκαν θετικοί, σε σύγκριση με έναν μέσο όρο 11 ημερών για όσους δεν είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με το φάρμακο. Επιπλέον, οι ακτίνες Χ επιβεβαίωσαν βελτιώσεις στην κατάσταση των πνευμόνων σε περίπου 91% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με favipiravir, σε σύγκριση με το 62% ή εκείνους χωρίς το φάρμακο.

Οι εγκεκριμένοι αναστολείς πρωτεάσης, λοπιναβίρη (lopinavir) και ριτοναβίρη (ritonavir) έχει αναφερθεί πως είναι δραστικές κατά των SARS και MERS. Aρχικά, πιθανολογείται ότι αναστέλλουν την 3-χυμοθρυψίνη -όπως η πρωτεάση του SARS-, και εμφανίστηκε να σχετίζονται με βελτιωμένη κλινική έκβαση των ασθενών με SARS. Ωστόσο, είναι αμφισβητήσιμο εάν οι αναστολείς πρωτεάσης ΗIV θα μπορούσαν να αναστείλουν αποτελεσματικά τις πρωτεάσες τύπου 3-χυμοθρυψίνης και παπαϊνης του SARS–CoV-2. Η πρωτεάση ΗIV ανήκει στην οικογένεια των ασπαρτικών πρωτεασών, ενώ οι δύο πρωτεάσες του κορωνοϊού είναι από την οικογένεια πρωτεασών κυστεΐνης. Περαιτέρω, οι αναστολείς πρωτεάσης ΗIV βελτιστοποιήθηκαν ειδικά για να ταιριάζουν με τη συμμετρία C2 στην καταλυτική θέση του διμερούς πρωτεάσης ΗIV, αλλά αυτός ο C2-συμμετρικός θύλακας απουσιάζει στις πρωτεάσες του κοροναϊού. Εάν οι αναστολείς της πρωτεάσης του HIV μεταβάλλουν τις οδούς του ξενιστή για να επηρεάσουν έμμεσα τις λοιμώξεις από κορωνοϊό, η ισχύς τους παραμένει ανησυχητική.

Η ιντερφερόνη άλφα (2α και 2b), εγκεκριμένη φαρμακευτική ουσία για τη θεραπεία των ΗΒV και HCV, θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για να διεγείρει έμφυτες αντιικές αποκρίσεις σε ασθενείς μολυσμένους με SARS-CoV-2. Αντίστοιχες δοκιμές που περιελάμβαναν ιντερφερόνες έχουν κινηθεί, όπως αυτή της εγκεκριμένης αντί του HCV, ιντερφερόνης α σε συνδυασμό με ριμπαβιρίνη. Ωστόσο, δεν είναι σαφές εάν μια πολυαιθυλενογλυκολιωμένη ιντερφερόνη και μια ένωση νουκλεοσιδίου θα μπορούσε να δράσει συνεργατικά έναντι του νέου κορωνοϊού. Λόγω των πολλαπλών ανεπιθύμητων ενεργειών που συνδέονται με τις υποδόριες θεραπείες ιντερφερόνης, η αξιολόγησή τους πρέπει να παρακολουθείται στενά και μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

Ένας υποδοχέας δέσμευσης φαρμάκου επισημαίνεται στην RNAεξαρτώμενη RNA πολυμεράση του SARS (PDB: 6NUR, 3Η5Υ), που απεικονίζεται χρησιμοποιώντας PyMOL V1.7 (https://pymol.org). Φαίνονται, επίσης, χημικές δομές δύο πιθανών αναστολέων που παρεμβαίνουν στην RNAεξαρτώμενη RNA πολυμεράση του SARS–CoV-2.

Η ταχεία αναγνώριση των αποτελεσματικών παρεμβάσεων κατά του SARS-CoV-2 και η ανάπτυξη μιας αποτελεσματικής και απόλυτα ασφαλούς θεραπείας αποτελεί μείζονα πρόκληση. Η τεράστια μεταδοτικότητα του ιού και το έντονο ξέσπασμα της νόσου έχει τονίσει την επείγουσα ανάγκη για εκτεταμένες προσπάθειες για την ανάπτυξη αντιικών παραγόντων ευρέος φάσματος για την καταπολέμηση του κορωνοϊού. Τα στοιχεία που καθημερινά επιστημονικές ομάδες ανά τον κόσμο φέρνουν στο φως είναι ,αν μη τι άλλο, ενθαρρυντικά και μας επιτρέπουν να είμαστε συγκρατημένα αισιόδοξοι σε σχέση με την εύρεση της καταλληλότερης θεραπευτικής μεθόδου.

Κι ενώ όλα δείχνουν πως οι πιθανότητες ίασης της COVID-19 και της αντιμετώπισης του κορωνοϊού είναι υπέρ μας, είναι στο δικό μας χέρι, μέχρι τότε, να σταματήσουμε το ξέσπασμά της.

Μένουμε σπίτι και ακολουθούμε πιστά τους κανόνες υγιεινής και τις οδηγίες που καθημερινά μας δίνονται από τους φορείς υγείας. Ας σπάσουμε την αλυσίδα μετάδοσης του κορωνοϊού, έτσι ώστε να διακοπεί η ραγδαία μετάδοσή του, δίνοντας στους επιστήμονες τον χρόνο να δράσουν για εμάς!

Πηγές

• «Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1». The New England Journal of Medicine (Massachusetts Medical Society). March 2020. doi:10.1056/nejmc2004973. PMID 32182409.

• «Functional assessment of cell entry and receptor usage for SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses». Nature Microbiology: 1–8. 2020. doi:10.1038/s41564-020-0688-y. PMID 32094589.
• «Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS-CoV-2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target». Intensive Care Medicine. March 2020. doi:10.1007/s00134-020-05985-9. PMID 32125455.
• «High expression of ACE2 receptor of 2019-nCoV on the epithelial cells of oral mucosa». International Journal of Oral Science 12(1): 8. February 2020. doi:10.1038/s41368-020-0074-x. PMID 32094336.
• ↑ «Angiotensin receptor blockers as tentative SARS‐CoV‐2 therapeutics». Drug Development Research. March 2020. doi:10.1002/ddr.21656. PMID 32129518.
• McCurry J., 2020, Japanese flu drug ‘clearly effective’ in treating coronavirus, says China, Ανακτήθηκε από : theguardian.com
• Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2, Renhong Yan^1,2, Yuanyuan Zhang^1,2,*, Yaning Li^3,*, Lu Xia^1,2, Yingying Guo^1,2, Qiang Zhou^{1,2,† 1}Key Laboratory of Structural Biology of Zhejiang Province, Institute of Biology, Westlake Institute for Advanced Study, 18 Shilongshan Road, Hangzhou 310024, Zhejiang Province, China. ²School of Life Sciences, Westlake University, 18 Shilongshan Road, Hangzhou 310024, Zhejiang Province, China. ³Beijing Advanced Innovation Center for Structural Biology, Tsinghua-Peking Joint Center for Life Sciences, School of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China. Science 27 Mar 2020

• https://eody.gov.gr/wp–content/uploads/2020/03/covid-19-odigies–therapeias.pdf Επίσημη ιστοσελίδα Εθνικού Οργανισμού Δημόσιας Υγείας που αναφέρει στη σελίδα 6- 8 την Ειδική φαρμακευτική (αντιιϊκή) θεραπεία που προτείνει.