mRNA: Τα εμβόλια του σήμερα και του αύριο

Γεώργιος-Μάριος Μπόλμπασης

Το ισχυρότερο όπλο στη φαρέτρα της ανθρωπότητας, για να βγούμε νικητές από  την πανδημία του SARS-CoV-2, είναι ένα μικρό σκεύασμα. Ένα σκεύασμα που  έδωσε ελπίδα και αισιοδοξία οτι στο εγγύς μέλλον θα πετάξουμε τις μάσκες, οτι το  παγκόσμιο σύστημα υγείας θα ορθοποδήσει και η ζωή μας θα επιστρέψει σε  κανονικούς ρυθμούς…το εμβόλιο 

Η χρήση του RNA στο εμβόλιο αποτέλεσε τη βάση αντιδράσεων και σημαντικής  παραπληροφόρησης μέσω των κοινωνικών δικτύων, με λανθασμένες αντιλήψεις  ότι η χρήση του RNA μεταβάλλει το DNA ενός ατόμου ή ότι η τεχνολογία του  εμβολίου είναι ανασφαλής, αγνοώντας την πιο πρόσφατη συσσώρευση στοιχείων  από δοκιμές με τη συμμετοχή δεκάδων χιλιάδων ανθρώπων. Στις 18 Νοεμβρίου  του 2020 ανακοινώθηκαν, από την Pfizer και την BioNtech, τα τελικά αποτελέσματα  της τρίτης φάσης των κλινικών δοκιμών του νέου mRNA εμβολίου BNT162b2, με  σπουδαία ποσοστά αποτελεσματικότητας που αγγίζαν το 95%. Σχεδόν ένα μην  αργότερα, στις 12 Δεκεμβρίου του 2020 η επιστημονική διευθύντρια του  ομοσπονδιακού οργανισμού φαρμάκων (FDA) ενημέρωσε ότι οι αρχές των ΗΠΑ  χορήγησαν άδεια για την κατεπείγουσα χρήση του σκευάσματος που ανέπτυξαν  από κοινού η αμερικανική φαρμακοβιομηχανία και το γερμανικό εργαστήριο  βιοτεχνολογίας. Λίγες μέρες μετά, στις 21 Δεκεμβρίου και η Ευρωπαϊκή Επιτροπή  χορήγησε άδεια κυκλοφορίας για το mRNA εμβόλιο μετά τις θετικές αξιολογήσεις  του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) όσον αφορά την ασφάλεια και την  αποτελεσματικότητά του. Θα περίμενε κανείς, αφότου το εμβόλιο εγκρίθηκε από  τις ρυθμιστικές αρχές, τα επίπεδα αβεβαιότητας για την ποιότητα και την  αποτελεσματικότητα του να μετριαστούν. Αντίθετα το κίνημα του αντί-εμβολιασμόυ  οξύνθηκε. Βέβαια, το σύνολο του πληθυσμού έχει γνωστικές ανεπάρκειες σε θέματα  φαρμακευτικής και βιολογίας, οπότε ορισμένες αμφιβολίες είναι φυσικό απότοκο  να προκύπτουν. 

Απάντηση στους προβληματισμούς των πολιτών δίνει-από τη πρώτη κιόλας μέρα η επιστημονική κοινότητα. Πληροφορίες υπάρχουν για όποιον θέλει να αναζητήσει  εξηγήσεις. Όσοι δεν ενδιαφέρονται να κάνουν την δικιά τους έρευνα, θα μπορούσαν  κάλλιστα να ασπαστούν την γνώμη των επιστημόνων, ειδικών στο συγκεκριμένο  θέμα. Βέβαια, αν είχαν γίνει τα παραπάνω αυτή τη στιγμή θα είχαμε ξεμπερδέψει  προ πολλού με την πανδημία, δίχως να χρειάζεται να παλέψουμε με όλο  το ελληνικό αλφάβητο των «Δέλτα» και των «Όμικρον»

Τι είναι όμως το πολυσυζητημένο mRNA; 

Σχεδόν όλα τα κύτταρα του σώματός μας διαθέτουν κυτταρικό πυρήνα. Παντού  στον πυρήνα υπάρχει το δεοξυριβονουκλεϊκό οξύ, το γενετικό μας υλικό, κοινώς  DNA. Αυτό περιέχει όλες τις πληροφορίες σχετικά με τη δομή και τη λειτουργία  του οργανισμού μας. Από τις πιο σημαντικές λειτουργίες του κυττάρου είναι να  παρασκευάζει πρωτεΐνες οι οποίες είναι απαραίτητες για την επιβίωση του  οργανισμού. Η σύνθεση των πρωτεϊνών πραγματοποιείται στο κυτταρόπλασμα,  χώρος εξωτερικά του πυρήνα. Ο μόνος τρόπος να «φτάσει», έως εκεί, η γενετική  πληροφορία από τον πυρήνα του κυττάρου είναι οι πληροφορίες από το DNA  αρχικά να «μεταφραστούν» σε μια «κινητή» έκδοση των «οδηγιών  συναρμολόγησης» των πρωτεϊνών. Το μονόκλωνο μόριο ριβονουκλεικού  οξέος(RNA) που επιτελεί αυτή τη διαδικασία ονομάζεται αγγελιοφόρο  RNA(mRNA). Έπειτα η αλληλουχία του μορίου mRNA «διαβάζεται» από τα  ριβοσώματα και εν τέλει δημιουργείται μια πρώιμη μορφή της εκάστοτε πρωτεΐνης  η οποία με ορισμένες διεργασίες καταλήγει στη τελική της μορφή.

Εκτός από την προαναφερθείσα βιολογική λειτουργία του mRNA, οι επιστήμονες  εστιάζουν εδώ και δεκαετίες και στη θεραπευτική χρήση του μορίου. Έπειτα από  μαζική χρηματοδότηση των ερευνών και την επιτακτική ανάγκη δημιουργίας  εμβολίου για τη καταπολέμηση της Covid-19, oι έρευνες τελεσφόρησαν και  δημιουργήθηκε έτσι το mRNA εμβόλιο που ορισμένοι «αγαπάνε να  μισούνε» σήμερα.  

Πως δρά ο SARS-CoV-2: 

O SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί τα ανθρώπινα κύτταρα για να αναπτυχθεί και να  αναπαραχθεί. Στο περίβλημά του παρατηρείται πληθώρα πρωτεϊνών, ωστόσο αυτή  που μας ενδιαφέρει είναι η Spike (S) πρωτεΐνη, αλλιώς πρωτεΐνη «αγκίδα», η οποία  αποτελείται από 1.160 έως 1.400 αμινοξέα. Η (S) πρωτεΐνη έχει κυρίαρχο ρόλο στη  διείσδυση του ιού στα ανθρώπινα κύτταρα. Διαθέτει δύο υπομονάδες την  S1(αναγνωρίζει τον ACE2-Receptor του κυττάρου) και την S2(συμβάλει στην  είσοδο στο κύτταρο). Χωρίς την πρωτεΐνη «αγκίδα», ιοί όπως ο SARS-CoV-2 δε  θα μπορούσαν να αλληλεπιδράσουν με τα ανθρώπινα κύτταρά. Φυσικό επακόλουθο  αυτού ήταν να αποτελέσει, η συγκεκριμένη πρωτεΐνη, ιδανικό στόχο ερευνών.

Ας δούμε τη χρήση του mRNA στο εμβόλιο κατά της Covid 19. O μηχανισμός δράσης του νέου εμβολίου είναι πρωτοποριακός. Ο στόχος του είναι να διεγείρει το ανοσοποιητικό σύστημα, ώστε να δημιουργήσει αντισώματα. Τα κλασικά εμβόλια ενεργοποιούσαν την παραγωγή αντισωμάτων ως ανοσολογική απάντηση στη χορήγηση αντιγόνων. Αντίθετα, τα mRNA εμβόλια εισάγουν ενδομυϊκώς στον οργανισμό ένα, συνθετικώς δημιουργημένο, τμήμα της γενετικής ακολουθίας που κωδικοποιεί το αντιγόνο αυτό. Αποτελείται από λιπιδικά νανοσωματίδια(LNP’s) τα οποία περιέχουν  στο εσωτερικό τους ένα μόριο mRNA. Η χρήση των LNP’s είναι προστατευτική για  το mRNA και αναγκαία ώστε να εισέλθει το νανοσύστημα στο ανθρώπινο κύτταρο.  Το συγκεκριμένο μόριο mRNA περιέχει αποθηκευμένη την γενετική πληροφορία  του ιού, για τη δημιουργία της spike πρωτεΐνης. Αρχικά, το σύστημα μέσω της  διαδικασίας της ενδοκύτωσης εισχωρεί στο κύτταρο, έπειτα απελευθερώνεται το  mRNA το οποίο εν συνεχεία μεταφράζεται από τους μηχανισμούς του κυττάρου,  ώστε να δημιουργήσει τελικά τη πρωτεΐνη (S). Η ικανότητα αυτή να παραγάγει το  κύτταρο το αντιγόνο, έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση πολύ περισσότερων  τμημάτων αντιγόνου, γεγονός το οποίο θα μπορεί να ενισχύσει την ανοσοαπόκριση  του οργανισμού μας, μέσω της χημικής και κυτταρικής ανοσίας. Εδώ να  προσθέσουμε ότι το εμβόλιο, σαφώς, δεν επηρεάζει/μεταλλάσσει το γενετικό μας  υλικό καθώς το περιεχόμενό του δεν έρχεται σε καμία επαφή με τον πυρήνα, εκεί  που εδράζεται το DNA. 

Μελλοντική χρήση του mRNA σε εμβόλια και θεραπείες

Τα εμβόλια mRNA, για τα οποία η πρώτη δημοσίευση έγινε το μακρινό 1990 στο  έγκυρο επιστημονικό περιοδικό Science, πριν φτάσουν να αποτελούν τα εμβόλια  επιλογής έναντι του κορωνοϊού, είχαν να λύσουν μια σειρά από προβλήματα που  ήταν από βιολογικά (αποτελεσματική εισαγωγή του mRNA στο κύτταρο του λήπτη)  μέχρι τεχνικά (συντήρηση του «εύθραυστου» mRNA). Τα προβλήματα αυτά  λύθηκαν προοδευτικά, με αποτέλεσμα τα εργαστήρια να είναι έτοιμα το 2020 να  αντιμετωπίσουν την πρώτη «πρόκληση». Τα εμβόλια mRNA ευνοήθηκαν και από  την τεράστια πρόοδο της τεχνολογίας. Ήταν αυτή η τεχνολογία που «έκοψε δρόμο  και χρόνο» και έδωσε στην επιστήμη τα απαραίτητα δεδομένα. Αυτά που της  επέτρεψαν να συνδυάσει τα συμπεράσματα ενός πολύ μεγάλου αριθμού κλινικών  μελετών από όλο τον κόσμο και να τα εφαρμόσει. Η ανακάλυψη αυτή οδήγησε στην  εντατικοποιημένη έρευνα για τη χρήση του mRNA και για άλλες ασθένειες: 

• HIV: Ένα πειραματικό εμβόλιο για τον HIV που βασίζεται σε mRNA, με την  ίδια τεχνολογία πλατφόρμας που χρησιμοποιήθηκε στα δύο  αποτελεσματικά εμβόλια για την COVID-19, δείχνει υποσχόμενο σε  ποντίκια και πρωτεύοντα πλην του ανθρώπου, σύμφωνα με επιστήμονες  του Εθνικού Ινστιτούτου Αλλεργιών και Λοιμωδών Νοσημάτων (NIAID). 

Τα αποτελέσματα που δημοσιεύθηκαν στο Nature Medicine, δείχνουν ότι το  νέο εμβόλιο ήταν ασφαλές και προκάλεσε επιθυμητές αποκρίσεις  αντισωμάτων και κυτταρικής ανοσίας έναντι ενός ιού που μοιάζει με τον  HIV. “Αυτό το πειραματικό εμβόλιο mRNA συνδυάζει πολλά  χαρακτηριστικά που μπορεί να ξεπεράσουν τις ελλείψεις άλλων  πειραματικών εμβολίων HIV και επομένως αντιπροσωπεύει μια  πολλά υποσχόμενη προσέγγιση.” αναφέρει ο διευθυντής του NIAID  Anthony S. Fauci, M.D.. Το εμβόλιο περιέχει κωδικοποιημένες οδηγίες για  την παραγωγή δύο βασικών πρωτεϊνών του HIV, Env και Gag.

Τα μυϊκά  κύτταρα σε ένα εμβολιασμένο ζώο συναρμολογούν αυτές τις δύο  πρωτεΐνες για να παράγουν σωματίδια που μοιάζουν με ιούς (VLPs) με  πολλά αντίγραφα του Env στην επιφάνειά τους. Σαφώς δεν μπορούν να προκαλέσουν μόλυνση ή ασθένεια επειδή δεν διαθέτουν τον πλήρη γενετικό κώδικα του HIV. 

Αυτά τα VLP προσομοιάζουν τον HIV όσον αφορά την τόνωση κατάλληλων  ανοσολογικών αποκρίσεων. 

• Influenza: Η Moderna ξεκίνησε μια δοκιμή 180 ατόμων, του mRNA-1010  τον Ιούλιο και αναμένεται να διαρκέσει μέχρι τις αρχές του 2022.Τα εμβόλια  γρίπης των Sanofi και η Pfizer έχουν ήδη μπει στη πρώτη φάση των  κλινικών δοκιμών. Πολλοί ερευνητές ελπίζουν επίσης ότι το mRNA εμβόλιο  θα προκαλέσει ισχυρότερες ή πιο ποικίλες ανοσολογικές αποκρίσεις από  τις παραδοσιακές πλατφόρμες εμβολίων. «Εάν αληθεύει, αυτό θα  μπορούσε να αποδειχθεί ιδιαίτερα ευεργετικό για τους  ηλικιωμένους, οι οποίοι συχνά έχουν αδύναμη ανταπόκριση στα  εμβόλια της γρίπης» σημειώνει η Jenna Bartley, η οποία μελετά την  ανοσολογική γήρανση στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου του  Κονέκτικατ. 
• Ιός της λύσσας: Οι ερευνητές ενέγραψαν 101 υγιείς, μη εμβολιασμένους  εθελοντές κατά της λύσσας (ηλικίας 18-40 ετών), οι οποίοι έλαβαν τρεις  δόσεις ενδοδερμικά ή ενδομυϊκά, είτε μέσω ένεσης με βελόνα είτε με μία  συσκευή χωρίς βελόνα, σε διάστημα 28 ή 56 ημερών. Οι επόμενες κοόρτες  έλαβαν κλιμακούμενες δόσεις. Δεκατέσσερις συμμετέχοντες έλαβαν  αναμνηστική δόση σε ένα έτος. Τα εμβόλια mRNA έχουν πολλά  πλεονεκτήματα: Δρουν στο κυτταρόπλασμα, εξαλείφοντας τη  δυνατότητα ενσωμάτωσης στο γονιδίωμα του ξενιστή, έχουν  χαμηλότερο αναμενόμενο κόστος παραγωγής από τα τρέχοντα  εμβόλια κατά της λύσσας και έχουν δυνατότητα ταχείας  παραγωγής, η οποία θα μπορούσε να επιτρέψει την παραγωγή  εμβολίων σε μεγάλες ποσότητες κατά των αναδυόμενων  λοιμώξεων. 
• Ιος Zika: Η τεχνολογία των mRNA εμβολίων είναι μια ευέλικτη,  απλοποιημένη και γρήγορη πλατφόρμα παραγωγής εμβολίων. Εδώ,  αναφέρεται ένα υποψήφιο εμβόλιο mRNA που κωδικοποιεί την προ μεμβράνη και το περίβλημα (prM–E) γλυκοπρωτεΐνης του στελέχους ZIKV  Brazil SPH2015 και ενθυλακώνεται σε νανοσωματίδια λιπιδίων (LNPs).  Συγκεκριμένα, χορήγηση μονής δόσης ZIKV prM–E mRNA-LNP  προστατεύει από θανατηφόρα δόση του ZIKV, ενώ στρατηγική δύο δόσεων προκάλεσε ισχυρή προστατευτική ανοσία.(https://www.mdpi.com/)

• Ιος Ebola: Έχουν αναπτυχθεί δύο εμβόλια mRNA με βάση τη  γλυκοπρωτεΐνη φακέλου του ιού του έμπολα (EBOV), για βελτιωμένη μέτα μεταφραστική μετατόπιση γλυκοπρωτεΐνης. Τα mRNA διαμορφώθηκαν με  νανοσωματίδια λιπιδίων για να διευκολυνθεί η παράδοση. Στις κλινικές  δοκιμές ο εμβολιασμός των ινδικών χοιριδίων, προκάλεσε απόκριση  αντισωμάτων με 100% επιβίωση μετά τη μόλυνση από EBOV. Η  αποτελεσματικότητα του εμβολίου μας mRNA σε συνδυασμό με τα  προκλινικά δεδομένα ασφάλειας υποστηρίζει τις δοκιμές σε κλινικές  μελέτες. 

( Michelle Meyer, Eric Huang, Olga Yuzhakov, Palaniappan Ramanathan, Giuseppe Ciaramella, Alexander Bukreyev Published by Oxford University Press for the Infectious Diseases Society of  America)

• Καρκίνος: Η πιο απλή χρήση των εμβολίων mRNA σε ογκολογικά  περιβάλλοντα είναι η ανοσοποίηση ασθενών με εμβόλια mRNA που  κωδικοποιούν αντιγόνα τα οποία σχετίζονται με όγκους (TAAs). Η δεύτερη  εφαρμογή των εμβολίων mRNA είναι η παραγωγή εξατομικευμένων  εμβολίων. Αυτό είναι δυνατό επειδή τα εμβόλια mRNA παράγονται με μια  γενική διαδικασία, η οποία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την παραγωγή  εξειδικευμένων εμβολίων για τον ασθενή αναγνωρίζοντας ειδικά αντιγόνα  που παράγει ο εκάστοτε όγκος. Η BioNtech σε συνεργασία με τη Regeneron  ανέπτυξε εμβόλιο mRNA κατά του μελανώματος. Το 2021 ο πρώτος  ασθενής υποβλήθηκε σε δοκιμή δεύτερης φάσης του εμβολίου κατά του  καρκίνου ώστε να γίνει αξιολόγιση της θεραπείας που βασίζεται στο mRNA  BNT111 σε συνδυασμό με το Libtayo (cemiplimab), σε ασθενείς με ανθεκτικό  σε αντι-PD1/υποτροπιάζον μελάνωμα Σταδίου ΙΙΙ ή IV. «Το BNT111 είναι  ένα υποψήφιο ενδοφλέβιο θεραπευτικό εμβόλιο κατά του καρκίνου που κωδικοποιεί ένα σταθερό σύνολο τεσσάρων ειδικών, για τον καρκίνο, αντιγόνων βελτιστοποιημένων για ανοσογονικότητα και χορηγούμενων ως  σκεύασμα RNA-lipoplex», λέει η BioNtech.

Σύμφωνα με την εταιρεία,  περισσότερο από το 90% των μελανωμάτων σε ασθενείς εκφράζουν  τουλάχιστον ένα από τα τέσσερα σχετιζόμενα με τον όγκο αντιγόνα που  κωδικοποιούνται στο BNT111: NY-ESO-1, MAGE-A3, τυροσινάση και  TPTE. Πολλά ακόμη mRNA εμβόλια έχουν δημιουργηθεί, κατά του καρκίνου  και βρίσκονται σε κλινικές δοκιμές φάσης ένα.

Καταληκτικά συμπεραίνουμε ότι η χρήση του mRNA ως μιας νέας πλατφόρμας  εμβολίων είναι άμεσα συνυφασμένη με την εξέλιξη και τη καινοτομία. Μπορούμε να  πούμε ότι σταθήκαμε «τυχεροί μέσα στην ατυχία μας» με την πανδημία της Covid 19, καθώς αναπτύχθηκε το νέο εμβόλιο και δόθηκε έμφαση στη νέα τεχνολογία.  Αναμφίβολα μας αναμένει ένα μέλλον με πιο αποτελεσματικά φάρμακα και  θεραπείες, με καλύτερες συνθήκες διαβίωσης.  

ΠΗΓΕΣ:  

https://www.aidsmap.com/news/mar-2021/mrna-vaccine-protects-monkeys-against-hiv virus 

https://www.mdpi.com/ 

https://www.aamc.org/news-insights/mrna-technology-promises-revolutionize-future vaccines-and-treatments-cancer-infectious-diseases 

https://www.nature.com/articles/d41573-021-00176-7 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29281112/ 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7349928/ 

A Study of mRNA-1010 Seasonal Influenza Vaccine in Healthy Adults – Full Text View – ClinicalTrials.gov 

https://www.nih.gov/news-events/news-releases/experimental-mrna-hiv-vaccine-safe shows-promise-animals 

https://www.nature.com/articles/s41591-021-01393-8 

https://www2.cdc.gov/vaccines/ed/covid19/moderna/10000.asp 

https://www.azonano.com/news.aspx?newsID=37659 

https://www.nytimes.com/interactive/2020/science/coronavirus-vaccine-tracker.html https://www.modernatx.com/cove-study