Μηχανισμος Νευροδιαβιβασης και Αντικαταθλιπτικα Φαρμακα

Κολιοπούλου Μαριφαίη 

Μηχανισμός νευροδιαβίβασης 

Όταν ένας οργανισμός δέχεται ένα εξωτερικό ερέθισμα, τότε ξεκινά η μεταφορά μιας  πληροφορίας κατά μήκος του νευρικού συστήματος. Η πληροφορία αυτή χαρακτηρίζεται  ως νευρική ώση και θα πρέπει να μεταφερθεί από νευρώνα σε νευρώνα (με τη βοήθεια  χημικών ουσιών που ονομάζονται νευροδιαβιβαστές), προκειμένου να μπορέσει ο  οργανισμός να ανταποκριθεί στο εξωτερικό ερέθισμα. Η νευροδιαβίβαση είναι η  διαδικασία κατά την οποία μεταφέρονται μηνύματα από τον ένα νευρώνα στον άλλο με την  βοήθεια των νευροδιαβιβαστών και όταν η παραπάνω διαδικασία δεν διενεργείται σωστά,  προκύπτουν διάφορα νευρολογικά και μη νευρολογικά προβλήματα στον οργανισμό.

Οι νευροδιαβιβαστές περιέχονται σε κυστίδια του προσυναπτικού κυττάρου και για να  μεταφέρουν τη νευρική ώση θα πρέπει να απελευθερωθούν στην συναπτική σχισμή  (δηλαδή στο χώρο μεταξύ προσυναπτικού και μετασυναπτικού κυττάρου). Μετά την  απελευθέρωσή τους μπορούν να ακολουθήσουν μια από τις παρακάτω οδούς :  

1. Μπορούν να προσδεθούν σε αντλίες επαναπρόσληψης νευροδιαβιβαστών, με  αποτέλεσμα να εισέλθουν ξανά στο προσυναπτικό κύτταρο και να επαναχρησιμοποιηθούν.  
2. Μπορούν να διασπαστούν από ένζυμα που βρίσκονται στην συναπτική σχισμή  (αποδόμηση νευροδιαβιβαστή).  
3. Μπορούν να απομακρυνθούν από την συναπτική σχισμή και να καταλήξουν σε άλλα  μέρη του κεντρικού νευρικού συστήματος.  
4. Μπορούν να συνδεθούν σε μετασυναπτικούς υποδοχείς μεταφέροντας την νευρική ώση.  

Για την μεταφορά της νευρικής ώσης κατά μήκος του νευρικού κυττάρου, είναι απαραίτητη  η πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή σε υποδοχείς της μετασυναπτικής μεμβράνης. Όταν οι  υποδοχείς – οι οποίοι είναι συζευγμένοι με διαύλους (ιονοτροπικοί υποδοχείς) – ενεργοποιούνται, οι συγκεκριμένοι δίαυλοι ανοίγουν. Η διάνοιξη των διαύλων αυτών  μπορεί να οδηγήσει είτε σε εκπόλωση, είτε σε υπερπόλωση, είτε σε επαναπόλωση της μεμβράνης του νευρικού κυττάρου, γεγονός που θα εξαρτηθεί από το είδος του διαύλου  που πρόκειται να ενεργοποιηθεί. 

Οι κυριότεροι δίαυλοι που συμμετέχουν στις παραπάνω διαδικασίες είναι οι εξής: 

• Διαύλους νατρίου  
• Διαύλους καλίου 
• Διαύλους χλωρίου 
• Διαύλους ασβεστίου  

Η κάθε μια από αυτές τις κατηγορίες διαύλων σηματοδοτεί διαφορετικό μονοπάτι, αφού ο  κάθε ένας από αυτούς προκαλεί διαφορετικές μεταβολές στο δυναμικό. Πιο συγκεκριμένα,  ισχύει ότι:  

• Η διεγερμένη μορφή του κυττάρου προκύπτει με την διάνοιξη διαύλων νατρίου  (εκπόλωση). 
• Η επαναφορά του κυττάρου από την διεγερμένη του μορφή στην κατάσταση  ηρεμίας, προκαλείται με την διάνοιξη διαύλων καλίου (επαναπόλωση).  

• Η αναστολή της μετάδοσης μιας ώσης σε ένα κύτταρο, πραγματοποιείται όταν  ανοίγουν δίαυλοι χλωρίου. Αυτό συμβαίνει επειδή η εισροή των ιόντων χλωρίου  στον ενδοκυττάριο χώρο, αυξάνει το αρνητικό φορτίο στο εσωτερικό του  (επαναπόλωση). 

Δυναμικό ενεργείας – Διέγερση κυττάρου 

Τα νευρικά κύτταρα σε κατάσταση ηρεμίας έχουν αρνητικό φορτίο στον ενδοκυττάριο και  θετικό φορτίο στον εξωκυττάριο χώρο. Όταν το κύτταρο διεγείρεται, η διαφορά δυναμικού  μεταβάλλεται καθώς εισέρχονται στο εσωτερικό του ιόντα νατρίου. Η εισροή των ιόντων  νατρίου θα προκύψει μετά την διάνοιξη ιονοτροπικών διαύλων. Οι ιονοτροπικοί δίαυλοι  είναι συνδεδεμένοι με υποδοχείς της κυτταρικής μεμβράνης και για να ανοίξουν, θα πρέπει  να προσδεθούν στους συγκεκριμένους υποδοχείς διεγερτικοί νευροδιαβιβαστές. Η  διαδικασία αυτή θα οδηγήσει σε αύξηση του θετικού φορτίου στο εσωτερικό του  μετασυναπτικού κυττάρου, χωρίς να επηρεαστεί το ήδη υπάρχον αρνητικό φορτίο μέσα σε  αυτό. 

Η αύξηση του θετικού φορτίου με την σειρά της θα προκαλέσει το άνοιγμα διαύλων, οι  οποίοι ενεργοποιούνται από τη διαφορά του δυναμικού μεταξύ ενδοκυττάριου και  εξωκυττάριου χώρου. Οι δίαυλοι αυτοί χαρακτηρίζονται ως τασεοελγχόμενοι και με το  άνοιγμά τους θα εισέλθει στον ενδοκυττάριο χώρο ακόμα μεγαλύτερη ποσότητα νατρίου.  Τα θετικά φορτισμένα ιόντα νατρίου θα διασχίσουν στην συνέχεια το νευρικό κύτταρο,  προκειμένου να μεταφερθεί η νευρική ώση σε όλη την έκτασή του. Η διαδικασία αυτή  ονομάζεται εκπόλωση και σε αυτή την περίπτωση το κύτταρο είναι διεγερμένο, δηλαδή στο  εσωτερικό του υπεραριθμεί το θετικό φορτίο και η ώση μπορεί να μεταδοθεί. Καθώς η ώση  μεταφέρεται κατά μήκος του νευρικού κυττάρου, οι αρχικοί τασεοελεγχόμενοι δίαυλοι που  οδήγησαν σε εκπόλωση κλείνουν. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα το αρχικό τμήμα του νευρικού  κυττάρου να βρίσκεται ξανά σε κατάσταση ηρεμίας και έτσι να είναι ελεύθερο για μία  επόμενη διέγερση. 

Επαναπόλωση κυττάρου 

Η επαναφορά του κυττάρου από την διεγερμένη του μορφή στην κατάσταση ηρεμίας  ονομάζεται επαναπόλωση. Στην κατάσταση αυτή, ανοίγουν τασεοελεγχόμενοι δίαυλοι  καλίου που εντοπίζονται στην επιφάνεια του μετασυναπτικού κυττάρου. Το άνοιγμα των  διαύλων αυτών έχει ως αποτέλεσμα να εξέρχονται ιόντα καλίου από το κύτταρο και έτσι να  μειώνεται το θετικό φορτίο στο εσωτερικό του. Συνεπώς εντός του κυττάρου υπεραριθμεί  πλέον το αρνητικό φορτίο και έτσι το δυναμικό επανέρχεται στην αρχική του κατάσταση  που είναι η κατάσταση ηρεμίας. 

Ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές – Ανασταλτικοί νευρώνες – Υπερπόλωση κυττάρου 

Ένας ανασταλτικός νευρώνας θα απελευθερώσει έναν ανασταλτικό νευροδιαβιβαστή  (όπως είναι ο GABA), ο οποίος θα προκαλέσει τη διάνοιξη διαύλων χλωρίου. Όταν ο  ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής προσδεθεί σε ιονοτροπικούς υποδοχείς που είναι  συνδεδεμένοι με διαύλους χλωρίου, οι δίαυλοι θα ανοίξουν και θα εισέλθουν ιόντα Cl– στο  εσωτερικό του κυττάρου. Έτσι θα αυξηθεί ο αριθμός των αρνητικών ιόντων στον  ενδοκυττάριο χώρο και το κύτταρο από την κατάσταση ηρεμίας που βρισκόταν, θα μεταβεί  σε μια πιο αρνητική κατάσταση. Στην κατάσταση αυτή θα δημιουργηθεί υπερπόλωση της  κυτταρικής μεμβράνης και δεν θα μπορεί πλέον να μεταδοθεί η ώση. Είναι σημαντικό να  αναφερθεί, ότι η υπερπόλωση είναι μια διαδικασία που συμβαίνει φυσιολογικά στο  κύτταρο, αλλά με την φαρμακευτική αγωγή αυξάνεται η διάρκειά της. 

Σημείωση: Οι δίαυλοι καλίου θα μπορούσαν να προκαλέσουν υπερπόλωση αλλά όχι στον  ίδιο βαθμό με τους διαύλους χλωρίου και αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο δεν αποτελούν  φαρμακευτικούς στόχους. 

Κατάθλιψη 

Η κατάθλιψη είναι μια ψυχική διαταραχή με κύρια χαρακτηριστικά την κακή διάθεση  (μελαγχολία), την χαμηλή αυτοεκτίμηση και την απώλεια ενδιαφερόντων και ευχαρίστησης.  Τα αίτια της κατάθλιψης οφείλονται σε πολλούς παράγοντες και ένας από τους  βασικότερους είναι η ελάχιστη έκκριση μορίων σεροτονίνης από τον εγκέφαλο. Αυτό  αμέσως, οδηγεί σε μειωμένη μεταφορά της νευρικής ώσης αφού δεν μεταφέρεται μεγάλο  ποσοστό μορίων στον μετασυναπτικό νευρώνα και γενικότερα παρεμποδίζεται η  φυσιολογική λειτουργία των νευροδιαβιβαστών.  

Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, έχει αναφερθεί ακόμη ένας παράγοντας που σχετίζεται με  την κατάθλιψη. Έρευνες έχουν ισχυριστεί πως οι πρωτεΐνες G που είναι υποδοχείς της  σεροτονίνης στον μετασυναπτικό νευρώνα συσσωρεύονται σε λιπιδικές σχεδίες. Οι  λιπιδικές σχεδίες είναι περιοχές της κυτταρικής μεμβράνης που υπάρχουν λιπίδια μαζί με  χοληστερόλη. Όταν οι πρωτεΐνες G συσσωρεύονται στις λιπιδικές σχεδίες δυσκολεύεται η  σύνδεση τους με τον δεύτερο αγγελιοφόρο CAMP, με αποτέλεσμα να μην μεταδίδεται με  ευκολία το σήμα (μη ισχυρό σήμα), παρ όλο που η σεροτονίνη σε αυτή την περίπτωση,  υπάρχει σε φυσιολογικά επίπεδα στην συναπτική σχισμή. 

ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ 

Υπάρχουν πέντε (5) κατηγορίες αντικαταθλιπτικών φαρμάκων με παρόμοιο μηχανισμό  δράσης μεταξύ τους. 

1. Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI)

Η σεροτονίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής του νευρικού συστήματος που μεταφέρει  σήματα μεταξύ των εγκεφαλικών νευρικών κυττάρων. Τα φάρμακα που ανήκουν στην  κατηγορία των SSRI αναστέλλουν προσυναπτικά τον δίαυλο που επαναπροσλαμβάνει την  σεροτονίνη και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αυξάνονται τα μόρια του συγκεκριμένου  νευροδιαβιβαστή στην συναπτική σχισμή. Έτσι μπορούν να ενεργοποιηθούν περισσότεροι δίαυλοι μετασυναπτικά και να διεγερθεί το μετασυναπτικό κύτταρο για μεγαλύτερο  χρονικό διάστημα γεγονός που θα οδηγήσει στην μείωση των συμπτωμάτων του ασθενούς. 

Ενδεικτικά φάρμακα κατηγορίας SSRI: φλουοξετίνη, σιταλοπράμη, παροξετίνη,  φλουβοξαμίνη, σερτραλίνη. 

Ανεπιθύμητες ενέργειες SSRI: 

– Η παροξετίνη και η φλουβοξαμίνη έχουν υπνωτική δράση. 

– Αδυναμία, Γαστρεντερικές παρενέργειες 

– Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας: αυξάνεται η πιθανότητα εμφάνισης του  «συνδρόμου σεροτονίνης». 

2. Αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης- νορεπινεφρίνης (SNRI)

Στην δεύτερη κατηγορία ανήκουν οι αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης – νορεπινεφρίνης. Τα φάρμακα αυτά δεν είναι επιλεκτικά για ένα συγκεκριμένο είδος  νευροδιαβιβαστή και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να αναστέλλονται τόσο οι δίαυλοι της  σεροτονίνης όσο και αυτοί της νορεπινεφρίνης προσυναπτικά. Με αυτόν τον τρόπο  αυξάνονται τα επίπεδα των συγκεκριμένων μορίων στην συναπτική σχισμή και ύστερα από  ένα συγκεκριμένο χρονικό διάστημα, μειώνονται τα συμπτώματα του ασθενούς.  

Ενδεικτικά φάρμακα κατηγορίας SΝRI: δουλοξετίνη, βενλαφαξίνη. 

Ανεπιθύμητες ενέργειες SNRI: 

– Εφίδρωση, αϋπνία 

– Καταστολή 

– Ναυτία 

– Ξηροστομία 

– Γαστρεντερικές διαταραχές- Δυσκοιλιότητα 

3. Άτυπα αντικαταθλιπτικά

Τα άτυπα αντικαταθλιπτικά ονομάζονται έτσι γιατί έχουν έναν άτυπο μηχανισμό δράσης.  Τα συγκεκριμένα φάρμακα δρουν σε πολλές διαφορετικές θέσεις με δυο τρόπους. Είτε  αναστέλλοντας προσυναπτικά τους διαύλους που επαναπροσλαμβάνουν τους νευροδιαβιβαστές, είτε με το να προσδένονται και να αναστέλλουν διάφορα είδη  υποδοχέων. Έτσι, αυξάνονται τα επίπεδα των νευροδιαβιβαστών στην συναπτική σχισμή,  μεταφέρεται η νευρική ώση κατά μήκος του νευρικού κυττάρου και υποχωρούν τα  συμπτώματα του ασθενούς. 

Ενδεικτικά φάρμακα κατηγορίας άτυπων αντικαταθλιπτικών: Μιρταζαπίνη, Βουπροπιόνη,  Βιλαζοδόνη, Νεφαζοδόνη και τραζοδόνη. 

4. Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (ΤΚΑ)

Τα τρικυκλικά είναι παλαιότερη κατηγορία αντικαταθλιπτικών και αποτελούν εναλλακτική  λύση για τους ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στα SSRI. Τα συγκεκριμένα φάρμακα  αναστέλλουν την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης στον προσυναπτικό νευρώνα με αποτέλεσμα να αυξάνεται η ποσότητα των συγκεκριμένων  νευροδιαβιβαστών στην συναπτική σχισμή. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα να ενεργοποιούνται  περισσότεροι υποδοχείς μετασυναπτικά και να υποχωρούν τα συμπτώματα του ασθενούς. 

Ωστόσο, τα συγκεκριμένα φάρμακα μπλοκάρουν και άλλους υποδοχείς – λόγω της μη  επιλεκτικότητάς τους – όπως για παράδειγμα αδρενεργικούς, μουσκαρινικούς και  ισταμινικούς με αποτέλεσμα η λήψη τους να οδηγεί στην εμφάνιση πολλών ανεπιθύμητων  ενεργειών. Αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η επιλογή των ΤΚΑ είναι άμεσα συσχετιζόμενη  με την ανοχή του ασθενούς στις Α.Ε. 

Περιορισμοί και ανεπιθύμητες ενέργειες ΤΚΑ φαρμάκων: 

✓ Μικρό θεραπευτικό εύρος → μπορεί να προκληθεί τοξικότητα εύκολα και η υπερβολική  δόση μπορεί να είναι θανατηφόρα.  

✓ Αποκλεισμός α-αδρενεργικών υποδοχέων, θα προκαλέσει ορθοστατική υπόταση και  αντανακλαστική ταχυκαρδία.  

✓ Αποκλεισμός των υποδοχέων της ακετυλοχολίνης, θα προκαλέσει θόλωση όρασης,  ξηροστομία, κατακράτηση ούρων, δυσκοιλιότητα, επιδείνωση γλαυκώματος.  ✓ Προφυλάξεις: Χρήση σε μανιοκαταθλιπτικούς ασθενείς. 

5. Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης (ΜΑΟ)

Η μονοαμινοξειδάση είναι ένα ένζυμο που εντοπίζεται τόσο στον προσυναπτικό νευρώνα  όσο και στο χάσμα μεταξύ προσυναπτικού και μετασυναπτικού κυττάρου. Το συγκεκριμένο  ένζυμο είναι υπεύθυνο για την καταστροφή διαφόρων νευροδιαβιβαστών και όταν  εκκρίνεται σε μη φυσιολογικά επίπεδα, παρατηρείται η εμφάνιση συμπτωμάτων  κατάθλιψης. Με την συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων αναστέλλεται το συγκεκριμένο  ένζυμο και αυτό έχει ως αποτέλεσμα να μην μεταβολίζονται οι νευροδιαβιβαστές της  σεροτονίνης και της νορεπινεφρίνης. Έτσι, παραμένουν αυξημένα τα επίπεδά τους στην  συναπτική σχισμή καθώς επίσης και στα κυστίδια του προσυναπτικού κυττάρου (αφού οι  συγκεκριμένοι νευροδιαβιβαστές βρίσκονται εκτεθειμένοι και προσυναπτικά πριν την  εισαγωγή τους σε κυστίδια) με αποτέλεσμα να είναι εφικτή η μεταφορά της νευρικής ώσης.  Η συγκεκριμένη κατηγορία φαρμάκων μειονεκτεί στο γεγονός ότι η αντικαταθλιπτική  δράση καθυστερεί για αρκετές εβδομάδες σε σύγκριση με τα υπόλοιπα αντικαταθλιπτικά  φάρμακα.  

Ανεπιθύμητες ενέργειες αναστολέων ΜΑΟ: 

– Ορθοστατική υπόταση  

– Εμφάνιση ναυτίας, ταχυκαρδίας, καρδιακών αρρυθμιών, υπέρτασης και  εγκεφαλικού επεισοδίου.  

– Ξηροστομία

– Θόλωση της όρασης 

Σημαντική παρατήρηση 

Οι αναστολείς ΜΑΟ δεν πρέπει να συγχορηγούνται με SSRI αντικαταθλιπτικά καθώς  υπάρχει αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης του «συνδρόμου σεροτονίνης».

Βιβλιογραφία 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27508501/ 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31418663/ 

https://emj.bmj.com/content/18/4/236.long 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30315014/ 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6504013/ 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30016772/ 

Σύγγραμα: Pharmacology – Rang, Dale, Ritter, Moore / ISBN: 9789603944294