Αιτιοπαθογένεια σακχαρώδη διαβήτη τύπου I και στόχοι θεραπείας

Φανή Μπέλτσου

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1(T1D) αποτελεί μία ενδοκρινική διαταραχή του μεταβολισμού των υδατανθράκων, των λιπών και των πρωτεϊνών. Αιτία της διαταραχής αποτελεί η έλλειψη της ορμόνης ινσουλίνης που οδηγεί στην αύξηση των επιπέδων της γλυκόζης στο αίμα. Αποτελεί νόσημα πολυπαραγοντικό, καθώς για την εμφάνιση του απαιτείται η αλληλεπίδραση γενετικών, επιγενετικών και περιβαλλοντικών παραγόντων και χαρακτηρίζεται από τη μερική ή πλήρη καταστροφή των β-κυττάρων των παγκρεατικών νησιδίων του Langerhans με αποτέλεσμα την πλήρη έλλειψη ινσουλίνης ή την ελάχιστη έκκριση της και συνεπώς την υπεργλυκαιμία. 

Διακρίνεται σε δύο υπότυπους με βάση την παρουσία ή μη αυτοάνοσου μηχανισμού καταστροφής του παγκρέατος. 

• Στον τύπο 1α (αυτοάνοσος σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1)
• Στον τύπο 1β (ιδιοπαθής σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1)

Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο διαβήτης τύπου 1 αυξάνεται τόσο στη συχνότητα εμφάνισης όσο και στον επιπολασμό, με συνολικές ετήσιες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης περίπου 2-3% ετησίως. Στοιχεία των ΗΠΑ δείχνουν μια συνολική ετήσια έκθεση από το 2001 έως το 2015 περίπου 22,9 περιπτώσεις ανά 100.000 άτομα μεταξύ εκείνων που είναι κάτω των 65 ετών. Οι μεγαλύτερες παρατηρούμενες αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης διαβήτη τύπου 1 είναι μεταξύ των παιδιών ηλικίας κάτω των 15 ετών, ιδιαίτερα σε άτομα ηλικίας κάτω των 5 ετών.

Αιτιοπαθογένεια του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1

Για να κατανοήσουμε τη δομή του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, πρέπει να κατανοήσουμε τα γεγονότα που οδηγούν στην ανάπτυξη αυτής της αυτοάνοσης νόσου. Μέχρι στιγμής, οι αιτίες που οδηγούν στον διαβήτη έχουν κατηγοριοποιηθεί σε 3 κατηγορίες, δηλαδή: γενετική προδιάθεση / κληρονομικοί παράγοντες, επιγενετικοί παράγοντες και περιβαλλοντικοί παράγοντες.

Γενετικοί παράγοντες

Ο διαβήτης διατρέχει σε οικογένειες. Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης (6% στα αδέλφια έναντι 0,4% στον γενικό πληθυσμό) της νόσου μεταξύ των συγγενών των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, που διέπουν το ρόλο των γενετικών παραγόντων ως αιτία σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Το ποσοστό επίτευξης για το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 είναι, αντίστοιχα, 25-50% σε πανομοιότυπα δίδυμα και 6-7% σε διζυγωτικά δίδυμα και αδέλφια. Δύο χρωμοσωμικές περιοχές στο ανθρώπινο γονιδίωμα έχουν προκύψει με συνεπή και σημαντικά στοιχεία που συσχετίζονται με το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Αυτά είναι το HLA στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 (θέση 6p21.3) και η περιοχή του γονιδίου ινσουλίνης στο χρωμόσωμα 11 (θέση 11p15). Το σύμπλεγμα αντιγόνου των ανθρώπινων λευκοκυττάρων (HLA) διαδραματίζει κρίσιμο ρόλο στους παθογόνους παράγοντες του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, αντιπροσωπεύοντας ένα σημαντικό συστατικό του γενετικού κινδύνου (σε ποσοστό περίπου 50%).

Επιγενετικοί παράγοντες 

Η επιγενετική είναι ένας καινούργιος τομέας της βιολογίας, που μελετάει τους μηχανισμούς, μέσω των οποίων το περιβάλλον αλληλοεπιδρά με το γονότυπο για να παράγει μια ποικιλία φαινοτύπων, μέσω τροποποιήσεων στη χρωματίνη. Οι επιγενετικές μεταβολές δεν μεταβάλλουν απευθείας την αλληλουχία του DNA, αλλά συνδέονται με τροποποιημένη γονιδιακή έκφραση και μπορούν να κληρονομηθούν μιτωτικά. Στους επιγενετικούς μηχανισμούς περιλαμβάνονται η μεθυλίωση του DNA, η τροποποίηση των ιστονών και η μετα-μεταγραφική ρύθμιση μέσω των miRNAs.

Περιβαλλοντικοί παράγοντες 

Ιογενείς λοιμώξεις

Οι ιογενείς λοιμώξεις αποτελούν ερεθίσματα, στα οποία αποδίδεται η ικανότητα να ασκούν τροποποιητική επίδραση στο ανοσιακό σύστημα. Σύμφωνα με ποικίλες θεωρίες παθογενετικών μηχανισμών, οι ιογενείς λοιμώξεις μπορούν, είτε να πυροδοτήσουν την εμφάνιση αυτοάνοσων νοσημάτων, είτε αντίθετα να ενισχύσουν την προστασία του οργανισμού ενάντια στην εμφάνισή τους. Η ακριβής επίδραση που θα ασκήσει η εκάστοτε ιογενής λοίμωξη στην ομοιόσταση του ανοσιακού συστήματος εξαρτάται από ποικίλους παράγοντες, όπως η φύση του ιού, η κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος και η χρονική στιγμή της λοίμωξης. Με βάσει τις παραπάνω συνθήκες η ιογενής λοίμωξη μπορεί να είναι είτε επιζήμια είτε ακόμη και προστατευτική για την ανάπτυξη της αυτοανοσίας. Πολλαπλοί διαφορετικοί ιοί έχουν συσχετιστεί θετικά με την εκδήλωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, συμπεριλαμβανομένων των εντεροϊών, όπως ο ιός Coxsackie B, των ροταϊών, του ιού της παρωτίτιδας, του ιού της ερυθράς, του ιού ECHO, του παρβοϊού Β19, του ιού Ebstein Barr και του κυτταρομεγαλοϊού(CMV).
Η λοίμωξη με εντεροϊό έχει συσχετιστεί ισχυρά με την ανάπτυξη αυτοαντισωμάτων στο σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1, μιας και οι ίδιοι οι εντεροϊοί, το γονιδίωμά τους ή οι πρωτεΐνες τους έχουν ανιχνευθεί και απομονωθεί από τα παγκρεατικά νησίδια των ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Οι παιδικές λοιμώξεις είναι σίγουρα από τους πιο ευρέως μελετημένους παράγοντες. Έχουν προταθεί δύο κύριες υποθέσεις: η υπόθεση ανοσίας και η υπόθεση ενεργοποίησης. Έχει υποτεθεί ότι οι λοιμώξεις στην πρώιμη παιδική ηλικία μπορεί να είναι μια προστασία από το σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Από την άλλη, συγκεκριμένες ή συνδυασμένες λοιμώξεις μπορεί να προκαλέσουν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1  καταστρέφοντας παγκρεατικά β-κύτταρα.

Αλβουμίνη και γλουτένη

Ο ρόλος της διατροφής στην ιστορία του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1  δεν είναι πλήρως κατανοητός και τα αποτελέσματα είναι αντικρουόμενα. Οι αλβουμίνες έχουν προταθεί ως εναύσματα αυτοάνοσης απόκρισης σε ξενιστές με γενετικό κίνδυνο, οδηγώντας σε καταστροφή των βήτα κυττάρων του παγκρέατος. Σύμφωνα με μελέτες η πρώιμη εισαγωγή αλβουμινών στη βρεφική διατροφή αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την ανάπτυξη σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Ωστόσο από την άλλη μεριά η θέση τους ως πυροδοτικός παράγοντας για την εμφάνιση της αυτοάνοσης νόσου αμφισβητείται από πολλά πρωτόκολλα.
Αν και σε λιγότερο βαθμό τα σιτηρά και ιδιαίτερα η γλουτένη έχουν ενοχοποιηθεί για την ανάπτυξη του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.Αναφέρεται ότι το χρονικό σημείο της πρώτης έκθεσης στα σιτηρά στη βρεφική ηλικία μπορεί να επηρεάσει την έναρξη της νησιδιακής αυτοανοσίας σε γενετικά προδιατεθειμένα παιδιά.  

Βιταμίνη D

Αρκετές μελέτες καταδεικνύουν την ευεργετική επίδραση της βιταμίνης D έναντι ορισμένων αυτοάνοσων ασθενειών. Έχει αποδειχθεί ότι όλα τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος έχουν υποδοχείς βιταμίνης D και έτσι θα μπορούσαν να ρυθμιστούν με καλσιτριόλη (ενεργός μεταβολίτης της βιταμίνης D). Η βιταμίνη D επηρεάζει τα έμφυτα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (δενδριτικά κύτταρα ) καθώς και τα προσαρμοστικά κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος (Β και Τ λεμφοκύτταρα). Μιας και η βιταμίνη D δεν προσλαμβάνεται μόνο μέσω της διατροφής, αλλά συντίθεται και στο δέρμα κατά την έκθεση στην ηλιακή ακτινοβολία, τα επίπεδα της βιταμίνης στον ορό ίσως αποτελούν άλλη μία παράμετρο που εξηγεί την εποχιακή εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Οι μηνιαίες ώρες έκθεσης στον ήλιο και η συχνότητα εμφάνισής της νόσου είναι αντιστρόφως ανάλογα μεγέθη και έτσι οι χώρες με χαμηλή ηλιοφάνεια παρουσιάζουν αυξημένη επίπτωση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1.

Προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης (AGEs)

Τα προϊόντα μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης αποτελούν μια ομάδα ετερογενών, σύμπλοκων ενώσεων. Παράγονται κατά τη διαδικασία της επεξεργασίας των τροφίμων σε υψηλές θερμοκρασίες μέσω της μη ενζυμικής γλυκοζυλίωσης και οξείδωσης των πρωτεϊνών, λιπιδίων και νουκλεϊκών οξέων. Σύμφωνα με μελέτες, πειραματόζωα που τράφηκαν με δίαιτα πλούσια σε AGEs παρουσίασαν αυξημένη επίπτωση και πρωιμότερη εμφάνιση σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1. Επιπρόσθετα τα AGEs έχουν συσχετιστεί σημαντικά με την ανάπτυξη των επιπλοκών του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και φαίνεται να αποτελούν αντιγονικό ερέθισμα για την ανάπτυξη της νόσου.   

Στόχοι Θεραπείας

Η θεραπεία για διαβήτη τύπου 1 στοχεύει στην αποφυγή μειώσεων της ποιότητας ζωής που σχετίζονται με τον διαβήτη. Είναι επίσης σημαντικό να επιτευχθεί για όσους έχουν προσβληθεί να δεχτούν την ασθένεια και να είναι ικανοποιημένοι με το καθεστώς θεραπείας.

Προκειμένου να αποφευχθούν αλλοιώσεις που σχετίζονται με τον διαβήτη στην ποιότητα ζωής, η θεραπεία θα πρέπει να σχεδιαστεί με τέτοιο τρόπο ώστε ο κίνδυνος σοβαρών μεταβολικών διαταραχών (σοβαρή υπογλυκαιμία ή/και σοβαρή υπεργλυκαιμία με κετοξέωση ή διαβητικό κώμα) να είναι όσο το δυνατόν χαμηλότερος. Επιπλέον, η θεραπεία θα πρέπει να διεξάγεται με τέτοιο τρόπο που να μειώνει τον κίνδυνο ανάπτυξης μικροαγγειοπάθειας (αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια) και άλλες δευτερογενείς βλάβες που σχετίζονται με τον διαβήτη (νευροπάθεια, επιταχυνόμενη μακροαγγειοπάθεια).

Ένας περαιτέρω θεραπευτικός στόχος στη θεραπεία του διαβήτη τύπου 1 είναι η αποφυγή πρόσθετων παραγόντων κινδύνου για επακόλουθες βλάβες. Αυτό γίνεται με παρακολούθηση και, εάν υπάρχει, υποβάλλεται σε κατάλληλη θεραπεία για την αρτηριακή πίεση, το προφίλ των λιπιδίων και την αντίσταση στην ινσουλίνη που προκαλείται από την παχυσαρκία. 

Η έννοια της θεραπείας του διαβήτη τύπου 1 αποτελείται από θεραπεία ινσουλίνης, διατροφικές γνώσεις, εκπαίδευση, αυτοπαρακολούθηση γλυκόζης και ψυχοκοινωνική φροντίδα. Η ένδειξη για τη θεραπεία με ινσουλίνη στον διαβήτη τύπου 1 είναι μόνιμη και δια βίου. Απλές και πιο σύνθετες (εντατικές) στρατηγικές είναι διαθέσιμες για τη θεραπεία με ινσουλίνη. 

Η συμβατική θεραπεία χαρακτηρίζεται από μια δεσμευτική προδιαγραφή τόσο της δόσης ινσουλίνης όσο και της αλληλουχίας και του μεγέθους των γευμάτων (σταθερές μερίδες υδατανθράκων). Συνιστάται αυτομέτρηση γλυκόζης αίματος 3-4 φορές την ημέρα. Κατά κανόνα, χρησιμοποιούνται σταθερά μείγματα ινσουλίνης, τα οποία χορηγούνται δύο φορές την ημέρα για πρωινό και δείπνο και, στο βαθμό του δυνατού, προσαρμοσμένα στη διατροφική συμπεριφορά των ασθενών. Μια απλή συμβατική θεραπεία ινσουλίνης μπορεί να είναι επιτυχής μόνο με ένα σταθερό πρόγραμμα διατροφής. Δεδομένου ότι ο μεσοπρόθεσμος και μακροπρόθεσμος γλυκαιμικός έλεγχος είναι ζωτικής σημασίας για τη μείωση του κινδύνου επιπλοκών που σχετίζονται με τον διαβήτη, η συμβατική θεραπεία με ινσουλίνη μπορεί να είναι επαρκής εάν επιτευχθούν οι μεμονωμένες τιμές-στόχοι γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (ΗbA1c) και έτσι αποφεύγεται η υπογλυκαιμία και η ποιότητα ζωής δεν περιορίζεται από τη θεραπεία.

Η εντατική θεραπεία με ινσουλίνη ορίζεται ως η χορήγηση τουλάχιστον τριών ενέσεων ινσουλίνης την ημέρα. Πάνω από όλα, ωστόσο, χαρακτηρίζεται από την αντικατάσταση της βασικής απαίτησης ινσουλίνης με βασική ινσουλίνη μακράς δράσης και με την αντικατάσταση της απαίτησης προγευματικής ινσουλίνης, με ινσουλίνη ταχείας δράσης κατά τη διάρκεια των γευμάτων. Αυτή η θεραπεία μπορεί να πραγματοποιηθεί με σύριγγες ινσουλίνης, στυλό ινσουλίνης ή αντλία ινσουλίνης.

Στις μέρες μας οι κλινικοί γιατροί, οι ερευνητές και οι ασθενείς έχουν κερδίσει μια καλύτερη εκτίμηση της πραγματικής πολυπλοκότητας του σακχαρώδη διαβήτη τύπου 1 και της ταπεινότητας ενόψει πολλών αποτυχημένων δοκιμών που αποσκοπούν στην επαγωγή μιας ανθεκτικής ύφεσης της νόσου. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι το μέλλον για την αντιμετώπιση του διαβήτη είναι φωτεινό, καρποφόρο και ελπιδοφόρο. Η συντονισμένη προσπάθεια των επιστημόνων σε παγκόσμιο επίπεδο προδιαγράφουν θετικές εξελίξεις και προοπτικές.

TrueMed-ForLivingMore

BΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

Καζάκος Κ., (2016). Σακχαρώδης διαβήτης Σύγχρονες Απόψεις. 1η επιμ. Nicosia, Cyprus : BROKEN HILL PUBLISHERS LTD 

Acharjee, S., Ghosh, B., Al-Dhubiab, B. E., & Nair, A. B. (2013). Understanding Type 1 Diabetes: Etiology and Models. Canadian Journal of Diabetes, 37(4), 269–276. doi:10.1016/j.jcjd.2013.05.001 

Eringsmark Regnéll, S., & Lernmark, Å. (2013). The environment and the origins of islet autoimmunity and Type 1 diabetes. Diabetic Medicine, 30(2), 155–160. doi:10.1111/dme.12099

Haak, T., Gölz, S., Fritsche, A., Füchtenbusch, M., Siegmund, T., Schnellbächer, E., … Droßel, D. (2019). Therapy of Type 1 Diabetes. Experimental and Clinical Endocrinology & Diabetes, 127(S 01), S27–S38. doi:10.1055/a-0984-5696 

Pociot, F., & Lernmark, Å. (2016). Genetic risk factors for type 1 diabetes. The Lancet, 387(10035), 2331–2339. doi:10.1016/s0140-6736(16)30582-7 

Primavera, M., Giannini, C., & Chiarelli, F. (2020). Prediction and Prevention of Type 1 Diabetes. Frontiers in Endocrinology, 11. doi:10.3389/fendo.2020.00248 

Regnell, S. E., & Lernmark, Å. (2017). Early prediction of autoimmune (type 1) diabetes. Diabetologia, 60(8), 1370–1381. doi:10.1007/s00125-017-4308-1

Warshauer, J. T., Bluestone, J. A., & Anderson, M. S. (2020). New Frontiers in the Treatment of Type 1 Diabetes. Cell Metabolism, 31(1), 46–61. doi:10.1016/j.cmet.2019.11.017 

TrueMed-ForLivingMore