Η αλλεργική απόκριση στον Aspergillus fumigatus: Ανοσοπαθογένεια, κλινική σημασία και θεραπευτικές προσεγγίσεις

Μαρίνα Αντωναράκη

Ο Aspergillus fumigatus, ένα θερμοανθεκτικό μυκητιακό παθογόνο που αποικίζει το αναπνευστικό σύστημα μέσω εισπνοής των κονιδίων του, αποτελεί βασικό αιτιολογικό παράγοντα αλλεργικών παθήσεων του αναπνευστικού, με κυριότερη την αλλεργική βρογχοπνευμονική ασπεργίλλωση (ABPA). Σε προδιατεθειμένα άτομα, όπως ασθενείς με άσθμα ή κυστική ίνωση (CF), το μικρόβιο πυροδοτεί μια έντονη ανοσολογική απάντηση, που χαρακτηρίζεται από ηωσινοφιλία, αυξημένα επίπεδα IgE και αναδιαμόρφωση των αεραγωγών (airway remodeling).

Πώς ο οργανισμός αναγνωρίζει και αντιδρά στον Aspergillus;

Με την εισπνοή των κονιδίων του Aspergillus fumigatus, τα πρώτα κύτταρα που έρχονται σε επαφή είναι τα επιθηλιακά κύτταρα των βρόγχων. Σε υγιή άτομα, τα σπόρια καθαρίζονται ταχέως από τα φαγοκύτταρα. Όμως σε ανοσολογικά ευαίσθητους ξενιστές, ενεργοποιούνται συγκεκριμένοι υποδοχείς αναγνώρισης παθογόνων (pattern recognition receptors, PRRs), όπως οι Toll-like receptors (TLR2, TLR4), και οι C-type lectin receptors (Dectin-1, Dectin-2), που αναγνωρίζουν τις β-γλυκάνες του μυκητιακού κυτταρικού τοιχώματος (Knutsen et al., Clin Microbiol Rev, 2012).

Ακολουθεί η ενεργοποίηση των δενδριτικών κυττάρων, τα οποία μεταναστεύουν στους λεμφαδένες και παρουσιάζουν τα μυκητιακά αντιγόνα στα Τ-λεμφοκύτταρα. Στους περισσότερους ασθενείς με ABPA ή σοβαρό άσθμα, κυριαρχεί η ενεργοποίηση των Th2 λεμφοκυττάρων, που εκκρίνουν κυτοκίνες όπως:

• IL-4, που προάγει την τάξη αλλαγής σε παραγωγή IgE
• IL-5, υπεύθυνη για την ενεργοποίηση και διήθηση των ηωσινόφιλων
• IL-13, η οποία ενισχύει την έκκριση βλέννης και τη μεταπλασία κυττάρων του αεραγωγού.

Η παρουσία της IgE ειδικής έναντι των Asp f1–f6 αλλεργιογόνων, τα οποία εκφράζονται κατά την πρώιμη διόγκωση των κονιδίων, αποτελεί κλασικό εύρημα στην ABPA (Fairs et al., Am J Respir Crit Care Med, 2010).

Το μικροβιακό προφίλ του Aspergillus fumigatus και η παθογένειά του:

Ο A. Fumigatus ξεχωρίζει από άλλους μύκητες λόγω:

• Του μικρού μεγέθους των κονιδίων του (2-3 μm), που του επιτρέπουν να φθάνει στους τελικούς βρόγχους
• Της θερμοανθεκτικότητάς του (ευδοκιμεί στους 37°C)
• Της παραγωγής μυκητιακών πρωτεασών που διασπούν τη βρογχική επιθηλιακή στιβάδα
• Της έκκρισης τοξινών (όπως gliotoxin) που καταστέλλουν τα φαγοκύτταρα
• Της ικανότητάς του να αποικίζει δομές με κατακράτηση βλέννης, όπως σε CF ή βρογχεκτασίες (Burgel et al., Lancet Respir Med, 2021)

Ο ρόλος της χρόνιας φλεγμονής και της αποίκησης:

Η εγκατάσταση του μύκητα σε περιοχές όπου υπάρχει ήδη καταστροφή του επιθηλίου προκαλεί:

• Χρόνια παρουσία αντιγόνων
• Παραγωγή ειδικής IgG και IgE
• Φλεγμονώδη διήθηση με ηωσινόφιλα
• Υπεραντιδραστικότητα των βρόγχων και ανάπτυξη στένωσης

Γενετικοί παράγοντες, όπως η παρουσία του αλληλόμορφου HLA-DRB1*1501, σχετίζονται με υπεραντιδραστικότητα σε Asp f1. Επιπλέον, η υπερέκφραση της MUC5AC οδηγεί σε αυξημένη παραγωγή βλέννης, που δρα ως υπόστρωμα για περαιτέρω μυκητιακή ανάπτυξη.

Άλλοι μικροοργανισμοί και παρόμοιες αντιδράσεις:

Η Th2/Th17 ανοσοαπάντηση δεν περιορίζεται στον A. Fumigatus. Παρόμοιοι μηχανισμοί αλλεργικής ή υπεραντιδραστικής αντίδρασης έχουν περιγραφεί με:

• Pseudomonas aeruginosa σε CF
• RSV (αναπνευστικός συγκυτιακός ιός) σε βρέφη
• Ascaris lumbricoides σε ενδημικές περιοχές με παρασιτώσεις

Ο ρόλος της αντιμυκητιασικής θεραπείας:

Η ιτρακοναζόλη, ένα τριαζολικό αντιμυκητιασικό, φαίνεται να περιορίζει τη διόγκωση των κονιδίων και να αναστέλλει την ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού. Σε πειραματικά μοντέλα σε ποντίκια, η χορήγηση ιτρακοναζόλης περιόρισε τη φλεγμονώδη απάντηση όταν δόθηκε στα πρώτα στάδια έκθεσης (Culibrk et al., Science Translational Medicine, 2024). Ωστόσο, η επίδρασή της παραμένει μερική και εξαρτάται από το στάδιο του μυκήλιου και την παρουσία ήδη εγκατεστημένης φλεγμονής.

Κλινικά παραδείγματα και επιδημιολογικά δεδομένα

Σε μελέτη του Fairs et al. (2010), 28% των ενηλίκων με σοβαρό άσθμα παρουσίασαν ευαισθητοποίηση σε μύκητες, κυρίως στον Aspergillus.

Σύμφωνα με Burgel et al. (2021), σε υποπληθυσμούς με ΧΑΠ, η παρουσία A. Fumigatus σχετίστηκε με αυξημένο φορτίο φλεγμονής και επιδείνωση των συμπτωμάτων.

Ανασκοπήσεις όπως των Knutsen et al. (2012) επιβεβαιώνουν ότι η μυκητιακή ευαισθησία είναι καθοριστικός παράγοντας για τις εξάρσεις άσθματος και την αναποτελεσματικότητα της συμβατικής θεραπείας.

Εν κατακλείδι, η παθοφυσιολογία της αλλεργικής απόκρισης στον Aspergillus fumigatus στηρίζεται σε έναν καλά οριοθετημένο άξονα μεταξύ πρώιμης ανοσολογικής αναγνώρισης, ενεργοποίησης Th2 απάντησης και επιμένουσας φλεγμονής των αεραγωγών. Η στοχευμένη παρέμβαση στο στάδιο της διόγκωσης των κονιδίων και η χρήση αντιμυκητιασικών όπως η ιτρακοναζόλη ανοίγουν νέες θεραπευτικές οδούς, ιδιαίτερα για ασθενείς με ABPA, σοβαρό άσθμα ή CF. Η αναγνώριση της μυκητιακής αλλεργίας αποτελεί κρίσιμο διαγνωστικό και θεραπευτικό στόχο στη σύγχρονη πνευμονολογία.

• Knutsen AP, Slavin RG. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in asthma and cystic fibrosis. Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):684-720.
• Fairs A, Agbetile J, Bourne M, et al. IgE sensitization to Aspergillus fumigatus is associated with reduced lung function in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(11):1362-1368.
• Burgel PR, et al. Fungal colonisation and sensitisation in COPD. Lancet Respir Med. 2021.
• Culibrk L, et al. Early conidial swelling triggers asthma-like inflammation via dendritic cell priming. Sci Transl Med. 2024.

Βιβλιογραφικές πηγές: