Οικογενής υπερχοληστερολαιμία: Όλα οσα πρέπει να γνωρίζεις

Σοφία Λυδάκη

ΕΙΣΑΓΩΓΗ

Η οικογενής υπερχοληστερολαιμία(FH) είναι μία κοινή κληρονομική διαταραχή του μεταβολισμού της χοληστερόλης, με αποτέλεσμα να οδηγεί σε υψηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών(LDL-C) και σε πρώιμη καρδιαγγειακή νοσηρότητα και θνητότητα. Η συχνότητα εμφάνισής της σε ετεροζυγώτες είναι περίπου 1:200, ενώ σε ομοζυγώτες είναι 1:300.000. Η έγκαιρη θεραπεία μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων και του θανάτου σε ασθενείς με FH.

ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η χοληστερόλη είναι ένα βασικό συστατικό της κυτταρικής μεμβράνης, απαραίτητο για την ρευστότητά της, και εμπλέκεται σε πολλές φυσιολογικές βιολογικές λειτουργίες. Επίσης, αλληλεπιδρά με πρωτεΐνες και αποτελεί πρόδρομο πολλών μορίων, όπως είναι τα χολικά άλατα, οι στεροειδείς ορμόνες και κάποιες βιταμίνες. Η κυτταρική χοληστερόλη προέρχεται κυρίως από 2 πηγές:

Α) ΔΙΑΙΤΗΤΙΚΗ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ: προσλαμβάνεται από την τροφή και απορροφάται από το έντερο

Β) ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗ ΠΟΥ ΣΥΝΤΙΘΕΤΑΙ ΕΝΔΟΚΥΤΤΑΡΙΑ: η σύνθεσή της γίνεται κυρίως στο ήπαρ. Συντίθεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των κυττάρων σε μία πορεία 19 βημάτων και εστεροποιείται από την πρωτεΐνη ACAT.

Η χοληστερόλη μεταφέρεται με λιποπρωτεΐνες στους περιφερικούς ιστούς. Οι λιποπρωτεϊνες ταξινομούνται ως χυλομικρά, πολύ χαμηλής πυκνότητας(VLDL), χαμηλής πυκνότητας(LDL), μέσης πυκνότητας(IDL) και υψηλής πυκνότητας(HDL).

Η LDL λιποπρωτεϊνη έχει την εξής δομή:

1) ΠΥΡΗΝΑΣ: αποτελείται από υδρόφοβα λιπίδια, δηλαδή τριγλυκερίδια και εστέρες χοληστερόλης

2) ΕΠΙΦΑΝΕΙΑ: αποτελείται από πολικά λιπίδια, δηλαδή φωσφολιπίδια, ελεύθερη χοληστερόλη και αποπρωτεϊνες apo B-100. Η αποπρωτεϊνη συμμετέχει στην αναγνώριση των λιποπρωτεϊνών από τους αντίστοιχους μεμβρανικούς υποδοχείς των κυττάρων.

Η LDL προσδένεται στον υποδοχέα της, τον LDLR, προκειμένου να εισέλθει μέσα στα κύτταρα η χοληστερόλη, για να χρησιμοποιηθεί.

Ο υποδοχέας της LDL είναι μεμβρανικός υποδοχέας που βρίσκεται στα ηπατοκύτταρα. Είναι μία διαμεμβρανική γλυκοπρωτεΐνη που αποτελείται από 5 διαφορετικές δομικές περιοχές και ανευρίσκεται σε δύο αλληλομετατρεπόμενες καταστάσεις. Η μία ονομάζεται ανοικτή ή εκτεταμένη και είναι ικανή να προσδέσει την LDL χοληστερόλη, και η δεύτερη είναι η κλειστή, που έχει σαν αποτέλεσμα την απελευθέρωση της LDL στο ενδόσωμα. Η μετατροπή από ανοιχτή σε κλειστή γίνεται από το όξινο pH του ενδοσώματος.

Οι υποδοχείς της LDL συντίθενται στο Τραχύ Ενδοπλασματικό Δίκτυο σαν πρόδρομα μόρια, υφίστανται τροποποιήσεις στο Ενδοπλασματικό Δίκτυο (ΕΔ) και σε μια μεταβατική ζώνη μεταξύ του ΕΔ και του συστήματος Golgi και μεταφέρονται στην κυτταρική επιφάνεια όπου συγκεντρώνονται σε καλυμμένες εσοχές που είναι εμπλουτισμένες με την πρωτείνη κλαθρίνη. Τα λιποπρωτεινικά σωματίδια LDL δεσμεύονται στους υποδοχείς της LDL (LDLR) στην κυτταρική επιφάνεια. Στη συνέχεια, το συμπλοκο του υποδοχέα της LDL με την LDL εισέρχεται στο εσωτερικό του κυττάρου με την διαδικασία της ενδοκύττωσης.

Πιο συγκεκριμένα οι καλυμμένες εσοχές που περιλαμβάνουν το σύμπλοκο του υποδοχέα της LDL με την LDL εγκολπώνονται για να σχηματίσουν ενδοκυτταρικά κυστίδια, ο μανδύας της κλαθρίνης διαλύεται και πολλά ενδοκυτταρικά κυστίδια συνενώνονται για να σχηματίσουν ενδοσώματα. Τα ενδοσώματα αναπτύσσουν όξινο pH, το οποίο προκαλεί τη διάσταση του συμπλόκου του υποδοχέα της LDL. Ο ελεύθερος υποδοχέας της LDL επιστρέφει στην κυτταρική επιφάνεια μέσα σε κυστίδια ανακύκλωσης και όταν φτάσει στην κυτταρική επιφάνεια συνδέει ένα άλλο λιποπρωτεινικο σωματίδιο και αρχίζει ένα νέο κύκλο ενδοκυττωσης. Το ενδόσωμα συνενώνεται μ’ένα λυσόσωμα και μέσω αυτής της διαδικασίας η ελεύθερη LDL μεταφέρεται στο λυσόσωμα. Ως αποτέλεσμα η apoB υδρολύεται σε αμινοξέα και οι εστέρες της χοληστερόλης υδρολύονται απο τη λυσοσωμική όξινη λιπάση απελευθερώνοντας χοληστερόλη η οποία χρησιμοποιείται για τη σύνθεση μεμβρανών.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ

Η FH κληρονομείται με αυτοσωμικό επικρατή τρόπο, και κατά συνέπεια μπορεί να εμφανίζεται σε ομοζυγωτική κατάσταση (άτομα με δύο παθολογικά αλληλόμορφα) ή σε ετεροζυγωτική κατάσταση (άτομα με ένα παθολογικό αλληλόμορφο). Συγκριτικά όμως, οι ομοζυγώτες έχουν πολύ υψηλότερα επίπεδα LDL-C από τους ετεροζυγώτες, καθώς και προγενέστερη έναρξη στεφανιαίας νόσου.Η παθοφυσιολογία της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας οφείλεται μεταξύ άλλων και στην μειωμένη λειτουργία των LDLR.

H FH μπορεί να οφείλεται και σε μεταλλάξεις σε άλλα γονίδια πέραν του γονιδίου του LDLR. Μπορεί να έχουμε:

1. Ελαττωματική αροΒ-100 στις LDL λιποπρωτεϊνες, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να συνδεθεί σωστά με τον LDLR.
2. Υπερέκκριση ή υπερδραστηριότητα της PCSK9
3. Ελλατωματική LDLRAP

Στα άτομα που πάσχουν από FH εξαιτίας μεταλλάξεων που προκαλούν τους παραπάνω μηχανισμούς συνήθως έχουν χαμηλότερα επίπεδα LDL-C στο πλάσμα, συγκριτικά με άτομα των οποίων η ασθένεια οφείλεται σε μεταλλάξεις του LDLR.

Όσον αφορά τον υποδοχέα LDL, η ανάπτυξη της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας μπορεί να οφείλεται σε μία από τις ακόλουθες αιτίες:

1. Ο υποδοχέας LDL δεν συντίθεται
2. Ο υποδοχέας LDL δεν μεταφέρεται σωστά από το ενδοπλασματικό δίκτυο στη συσκευή Golgi για να εκφραστεί στην κυτταρική επιφάνεια
3. Ο υποδοχέας LDL δεν δεσμεύει σωστά την LDL στην επιφάνεια του κυττάρου
4. Ο υποδοχέας LDL δεν συσσωρεύεται σωστά στις εσοχές με επικάλυψη κλαθρίνης, ώστε να ενδοκυττωθεί
5. Ο υποδοχέας LDL δεν ανακυκλώνεται για να επιστρέψει ξανά πίσω στην κυτταρική επιφάνεια

Επομένως, η ενδοκυττάρωση που προκαλείται από τον LDLR είναι μειωμένη, με συνέπεια η LDL στο πλάσμα να αυξάνεται και να δημιουργούνται αθηροσκληρωτικές βλάβες.

Για την αξιολόγηση της σοβαρότητας της αθηροσκληρωτικής βλάβης, οι βλάβες ταξινομούνται σε κλίμακα 0-4

1) Βαθμού 0: ελάχιστη πάχυνση με μικρό τραυματισμό στο αρτηριακό ενδοθήλιο

2) Βαθμού 1: πλάκα με αφρώδη κύτταρα <½ του πάχους του μέσου χιτώνα, με κάποια μορφή ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας( τακτική λιπαρή ράβδωση)

3) Βαθμού 2: πλάκα τουλάχιστον στο ½ του πάχους του μέσου χιτώνα, με συσσώρευση ενδοκυτταρικών λιπιδίων, μακροφάγων και λείων μυϊκών κυττάρων (ήπια πλάκα).

4) Βαθμού 3: πλάκα τόσο παχία όσο το πάχος του μέσου χιτώνα, με αφθονία μακροφάγων, λείων μυϊκών κυττάρων και συνδετικού ιστού (μέτρια πλάκα).

5) Βαθμού 4: πλάκα παχύτερη από το πάχος του μέσου χιτώνα, με ενδείξεις εξωκυτταρικών λιπιδίων στον πυρήνα της αθηρωματικής πλάκας, αφρωδών κυττάρων και ασβεστοποίηση της αθηρωματικής πλάκας.

 Η ApoB-100 είναι πρωτεϊνη που υπάρχει στην επιφάνεια των LDL σωματιδίων και βοηθάει την LDL να συνδεθεί με τον υποδοχέα της.

 Η PCSK9 είναι μία πρωτεάση που κωδικοποιείται από το γονίδιο PCSK9 και παράγεται από τα ηπατοκύτταρα, τους νεφρούς, τα μεσεγχυματικά κύτταρα και τα επιθηλιακά κύτταρα του παχέος εντέρου. Παίζει σημαντικό ρόλο στην ρύθμιση της ανακύκλωσης του LDLR. Δεσμεύεται στην δομική περιοχή EGF-A του υποδοχέα, τον κλειδώνει στην ανοικτή διαμόρφωση, ακόμα και στο όξινο περιβάλλον του ενδοσώματος, με αποτέλεσμα να μην μπορεί να μετατραπεί στην κλειστή διαμόρφωσή του, και με αυτόν τον τρόπο παρεμποδίζεται η επιστροφή του στην κυτταρική μεμβράνη και αποικοδομείται μέσα στο λυσσόσωμα.

Έχει βρεθεί ότι μειωμένα επίπεδα PCSK9 στο πλάσμα συνδέονται με περισσότερη ανακύκλωση LDLR και πιο αποτελεσματική απομάκρυνση LDL από το αίμα. Συνεπώς, μια μετάλλαξη στο γονίδιο της PCSK9 που θα προκαλούσε υπερέκφραση της συγκεκριμένης πρωτεάσης, θα είχε ως αποτέλεσμα μειωμένη ανακύκλωση του LDLR και αυξημένη αποδόμησή του, αυξάνοντας κατ’αυτόν τον τρόπο τα επίπεδα της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα.

 Η LDL RAP είναι μία συνοδός πρωτεϊνη που κωδικοποιείται στους ανθρώπους από το γονίδιο LRPAP1, το οποίο βρίσκεται στην θέση 1ρ-35. Είναι μία γλυκοπρωτεϊνη που συνδέεται με διάφορα μέλη της οικογένειας των LDL υποδοχέων και η λειτουργία της είναι να αναστέλλει την σύνδεση μορίων στους συγκεκριμένους υποδοχείς, ώστε να αποτρέψει την συσσώρευση και την αποδόμηση των υποδοχέων στο ενδοπλασματικό δίκτυο.

ΔΙΑΓΝΩΣΗ

Για τα άτομα των οποίων ο ένας τουλάχιστον γονιός πάσχει από οικογενή υπερχοληστερολαιμία, συνίσταται ο έλεγχος νωρίς στη ζωή τους, καθώς θα καταφέρουν να κερδίσουν τα μέγιστα αποτρέποντας την δια βίου έκθεση σε υψηλή χοληστερόλη. Τα υψηλά επίπεδα λιπιδίων και χοληστερόλης κατά την διάρκεια της παιδικής ηλικίας είναι έντονα προγνωστικά της ασθένειας. Ο έλεγχος σε ηλικία <2 ετών δεν συνίσταται, καθώς τα επίπεδα λιπιδίων και λιποπρωτεϊνών αυξάνονται μέχρι περίπου τα 2, και στην συνέχεια τείνουν να σταθεροποιηθούν.

• Τα παιδιά με non-HDL >145 mg/dl θα πρέπει να υποβάλλονται σε μέτρηση λιπιδίων νηστείας.
• Άτομα-ενήλικες με LDL >160 mg/dl ή non-HDL >190 mg/dl θα πρέπει να ελέγχονται για την FH.
• Ηλικιωμένοι με LDL >160 mg/dl ή non-HDL >220 mg/dl θα πρέπει να ελέγχονται για την FH.

Τα ετερόζυγα άτομα με FH τείνουν να έχουν επίπεδα LDL-C και ολικής χοληστερόλης 220 mg/dl και 350-550 mg/dl αντίστοιχα. Τα ομόζυγα άτομα με FH τείνουν να έχουν επίπεδα ολικής χοληστερόλης που κυμαίνονται από 650-1000 mg/dl.

Προτού γίνει η οριστική διάγνωση για την οικογενή υπερχοληστερολαιμία, θα πρέπει να έχουν αποκλειστεί όλες οι άλλες αιτίες που πιθανόν να προκαλέσουν αυξημένα επίπεδα χοληστερόλης, όπως ο υποθυρεοειδισμός, το νεφρωσικό σύνδρομο και η ηπατική χολόσταση. Ακόμα, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη και πολλές άλλες μορφές κληρονομικής δυσλιπιδαιμίας στην διαφορική διάγνωση( όπως η σιτοστερολαιμία).

Στους ασθενείς δεν βρίσκονται πάντα κατά την φυσική εξέταση σημάδια που να υποδηλώνουν την FH. Η παρουσία ξανθωμάτων (εναπόθεση χοληστερόλης στο δέρμα) στους τένοντες των χεριών, των ποδιών, των αγκώνων και στον κερατοειδή σε ασθενείς ηλικίας <45 ετών, συνηγορούν υπέρ της ύπαρξης FH. Τα ξανθώματα με τα επίπεδα χοληστερόλης μπορούν να χρησιμοποιηθούν για να εξακριβωθεί η ύπαρξη οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

Στον παρακάτω πίνακα φαίνεται το ποσοστό του πληθυσμού που πάσχει από FH ανάλογα με τα επίπεδα της LDL, ανά ηλικιακή ομάδα.

Τρία επίσημα κριτήρια υπάρχουν για την τελική διάγνωση της FH.

1. Το 1ο προτάθηκε από το MedPed και περιγράφεται στον παρακάτω πίνακα:

2. Το 2ο προτάθηκε από τον Simon Broom και περιγράφεται στον παρακάτω πίνακα:

3. Το 3ο κριτήριο έχει περιγραφεί από την Ολλανδία:

ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Στόχος της θεραπείας είναι η μείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης στο πλάσμα.

ΟΜΟΖΥΓΑ ΑΤΟΜΑ: Η θεραπεία ξεκινάει στην παιδική ηλικία και περιλαμβάνει στατίνες υψηλής δόσης, πιθανόν εζετιμίμπη, ή/και αναστολέα PCSK9. Τα μονοκλωνικά αντισώματα στο PCSK9 μειώνουν αποτελεσματικά και με ασφάλεια την LDL-C σε άτομα με ομόζυγη FH, εφόσον υπάρχει κάποια λειτουργία υποδοχέα LDL.

Μετά την παραπάνω θεραπεία θα πρέπει να γίνει επανεκτίμηση των επιπέδων της LDL-C, προκειμένου να καθοριστεί η αναγκαιότητα ύπαρξης συμπληρωματικής θεραπείας.

ΕΤΕΡΟΖΥΓΑ ΑΤΟΜΑ: Τα επίπεδα της LDL-C στα άτομα αυτά είναι πολύ χαμηλότερα από τα αντίστοιχα των ομοζυγων ατόμων, και γι αυτόν τον λόγο η θεραπεία που λαμβάνουν είναι υποβέλτιστη, ή δεν υπάρχει καν.

Για τους ετερόζυγους ασθενείς με FH, τα ακόλουθα βήματα είναι λογική προσέγγιση:

• Ορίζεται ο στόχος LDL-C.
• Έναρξη θεραπείας με στατίνες υψηλής δόσης.
• Μέτρηση της LDL-C σε 6 έως 12 εβδομάδες. Εάν ο ασθενής δεν είναι περισσότερο από 20 έως 30 τοις εκατό πάνω από το στόχο LDL-C μετά από στατίνη, γίνεται χορήγηση εζετιμίμπης 10 mg ημερησίως και επαναλαμβάνεται η εξέταση της LDL-C σε 6 έως 12 εβδομάδες. Εάν ο ασθενής παραμένει πάνω από τον στόχο, γίνεται έλεγχος για το ενδεχόμενο προσθήκης αναστολέα PCSK9.
• Μερικοί ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν τον στόχο LDL-C σε στατίνη, εζετιμίμπη και αναστολέα PCSK9 είναι υποψήφιοι για θεραπεία τρίτης γραμμής, η οποία μπορεί να συνιστάται από ειδικό λιπιδίων. Αυτή η ομάδα ασθενών μπορεί να περιλαμβάνει άτομα με πολύ υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακής νόσου.

Η θεραπεία με αναστολέα PCSK9 είναι αρκετά δαπανηρή και δεν επιλέγεται εύκολα από τους ασθενείς. Ο στόχος LDL-C θα πρέπει να εξατομικεύεται για κάθε ασθενή.

Πολλοί επιστήμονες συνηγορούν υπέρ του γεγονότος ότι όλοι οι ασθενείς με FΗ πρέπει να λαμβάνουν μέγιστη ανεκτή θεραπεία με στατίνες και ότι μια στατίνη πρέπει να είναι η αρχική φαρμακευτική θεραπεία. Προς το παρόν, η υψηλή δόση ατορβαστατίνης ή η ροσουβαστατίνη θα πρέπει να είναι το αρχικό σχήμα, δεδομένου ότι αυτά τα φάρμακα είναι πιο αποτελεσματικά στη μείωση της LDL-C από ό, τι άλλες στατίνες ως μονοθεραπεία .

Ορισμένοι νεότεροι ασθενείς και vegans μπορούν να επιτύχουν την επιθυμητή LDL-C με στατίνες μέτριας έντασης.

Ως πρώτη φαρμακευτική αγωγή είθισται να είναι η χορήγηση στατινών. ’Οταν απαιτείται ένας δεύτερος παράγοντας, χρησιμοποιείται συνήθως η εζετιμίμπη 10 mg ημερησίως και έπειτα ακολουθεί ένας αναστολέας PCSK9 όταν ο στόχος δεν έχει εκπληρωθεί. Η εζετιμίμπη μπορεί να μειώσει την LDL-C κατά επιπλέον 20 έως 30% .

ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΙΚΗΣ ΗΛΙΚΙΑΣ

Οι γυναίκες με FH που βρίσκονται σε θεραπεία με στατίνες και αναμένουν να μείνουν έγκυες πρέπει να σταματήσουν τις στατίνες τουλάχιστον τρεις μήνες πριν επιχειρήσουν να συλλάβουν. Δεν υπάρχουν αντενδείξεις για το θηλασμό σε αυτές τις γυναίκες, αλλά δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται θεραπευτικές αγωγές μείωσης λιπιδίων, με την πιθανή εξαίρεση των ρητινών.

Για τις γυναίκες που επιλέγουν να χρησιμοποιήσουν αντισυλληπτικά από του στόματος, πρέπει να συζητηθεί η πιθανότητα αυξημένου κινδύνου καρδιαγγειακού συμβάντος που σχετίζεται με θρόμβωση και / ή αυξημένα λιπίδια.

ΠΡΟΓΝΩΣΗ

Πριν από την ευρεία χρήση της θεραπείας με στατίνες για ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (FH), ο κίνδυνος πρόωρης στεφανιαίας καρδιοπάθειας (CHD) ήταν πολύ υψηλός.

Σε οποιοδήποτε επίπεδο μη θεραπευόμενης αυξημένης λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), η πρόγνωση για ασθενείς με ετεροζυγική FH είναι χειρότερη από εκείνη χωρίς.

Σε ασθενείς με ετεροζυγική FH οι οποίοι έχουν υποστεί στεφανιαία νόσο και έχουν λάβει θεραπεία με στατίνες υψηλής δόσης, ο κίνδυνος θανάτου και μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου εντός ενός έτους είναι περίπου τριπλάσιος από τα αντίστοιχα άτομα χωρίς FH.

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

1. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4472364/
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6275065/
3. https://sci-hub.se/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29219151/
4. https://sci-hub.se/https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25612857/
5. https://kolios-kardiologos.gr/familiar-hypercholesterolemia/