Όλα όσα πρέπει να γνωρίζετε για την Σύφιλη: Τρόποι μετάδοσης και παθογενετικός μηχανισμός, επιδημιολογία, εργαστηριακή διάγνωση, κλινικές εκδηλώσεις και θεραπεία

Αθανάσιος Σπυριδώνης

Τρεπονήματα

Το πιο σημαντικό είδος τρεπονήματος στον άνθρωπο που προκαλεί νόσο είναι το Treponema pallidum, το οποίο αποτελεί τον αιτιολογικό παράγοντα του αφροδίσιου νοσήματος σύφιλη. Η ενδημική σύφιλη(bejel) προκαλείται επίσης από το υποείδος Τ.endemicum και η τροπική μόρωση(yaws) από το Τ.pentenue.  Αυτά τα δύο τελευταία νοσήματα δεν συγκαταλέγονται στα αφροδίσια. Επομένως,η σύφιλη προκαλείται από τον παθογενετικό μηχανισμό του βακτηρίου Treponema pallidum σε συνδυασμό με την ανοσολογική απόκριση του ξενιστή.

Εικόνα 1: Τρεπονήματα-Σπειροχαίτες

Φυσιολογία και δομή Treponema pallidum

Το τρεπόνημα της σύφιλης καλείται και αλλιώς ωχρά σπειροχαίτη και μαζί με τα συγγενή παθογόνα τρεπονήματα είναι λεπτές, σπειροειδείς σπειροχαίτες με αιχμηρά, ευθέα άκρα. Οι βασικές και κλασικές δοκιμασίες ανίχνευσης των σπειροχαιτών, όπως η μικροσκόπηση και η καλλιέργεια έχουν μικρή ευαισθησία, καθώς οι σπειροχαίτες είναι πολύ λεπτές, δεν καλλιεργούνται σε ακυτταρικές καλλιέργειες και δεν χρωνούνται μετά από χρώση Gram ή Giemsa. Ο λόγος αποτυχίας για να αναπτυχθεί το T. pallidum in vitro (σε δοκιμαστικό σωλήνα) είναι το γεγονός πως ο κύκλος του τρικαρβοξυλικού οξέος απουσιάζει από αυτά τα μικρόβια και έτσι τα τελευταία βασίζονται στους μηχανισμούς ενέργειας των ξενιστών για να επιβιώσουν. Ακόμη, οι σπειροχαίτες είναι μικροαερόφιλα ή αλλιώς αναερόβια βακτήρια, γεγονός που καθιστά την παρουσία οξυγόνου τοξική για την επιβίωση τους. Αυτό συνεπάγεται  το γεγονός ότι τα βακτήρια αυτά δεν έχουν γονίδια που εκφράζουν ένζυμα, όπως η καταλάση και η δισμουτάση υπεροξειδίου και έτσι δεν μπορούν να προστατευθούν από την τοξικότητα του οξυγόνου.

Εικόνα 2: Δομή πρωτοπλασματικού κυλίνδρου, κυτταροπλασματικής μεμβράνης και στρώματος πεπτιδογλυκάνης T.pallidum. Αναπαρίστανται τα περιπλασματικά μαστίγια σε μορφή σπείρας, χαρακτηριστικό των σπειροχαιτών  μεταξύ της εξωτερικής μεμβράνης και της κυτταροπλασματικής σε ηλεκτρονική μικροσκοπία(Εικόνα c).

Πηγή: Peeling, R. W., Mabey, D., Kamb, M. L., Chen, X. S., Radolf, J. D., & Benzaken, A. S. (2017). Syphilis. Nature reviews. Disease primers, 3, 17073. 

Επιδημιολογία σύφιλης

Η σύφιλη είναι διαδεδομένη σε όλον τον κόσμο, ενώ χαρακτηριστικά στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής κατέχει την τρίτη σε συχνότητα σεξουαλικώς μεταδιδόμενη μικροβιακή νόσο( μετά από τις λοιμώξεις των Clamydia trachomatis και Neisseria gonorrhoeae). Κυρίως παρατηρείται σε ομοφυλόφιλους άνδρες ( MSM)σε μεγάλη συχνότητα, ιδίως σε όσους δεν κάνουν χρήση προφυλακτικού κατά την σεξουαλική επαφή, χωρίς αυτό να σημαίνει ότι δεν ανιχνεύεται ποσοστό πληθυσμού ετεροφυλόφιλων ενεργών σεξουαλικά ανθρώπων που να έχουν εμφανίσει σύφιλη. Η επίπτωση της νόσου ελαττώθηκε στη δεκαετία του 1940, μετά την εμφάνιση της πενικιλλίνης, ενώ νωρίτερα το ποσοστό θνησιμότητας από την σύφιλη θεωρούταν αρκετά υψηλό για τα δεδομένα της εποχής. Ωστόσο, περιοδικές εξάρσεις εμφάνισης της νόσου, αποδιδόμενες σε αλλαγές της σεξουαλικής συμπεριφοράς παρατηρήθηκαν παρά την εμφάνιση της πενικιλλίνης τη δεκαετία του 1960 με τη χρήση αντισυλληπτικών χαπιών και τη δεκαετία του 1990 με την αύξηση  της πορνείας, λόγω κοκαΐνης κρακ, ενώ στο διάστημα μεταξύ 2000-2012, η επίπτωση της νεοαποκτηθείσας νόσου αυξάνεται ετησίως.  Το 2012 το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων ανέφερε ότι παρουσιάστηκαν περίπου 50.000 νέα περιστατικά σύφιλης, εκ των οποίων τα 15.667 ήταν πρώτου και δεύτερου σταδίου, η πιο λοιμογόνος μορφή της νόσου. Δυστυχώς, οι ασθενείς που έχουν προσβληθεί με σύφιλη εμφανίζουν αυξημένο κίνδυνο να προσβληθούν από τον HIV, όταν υπάρχουν αλλοιώσεις στα γεννητικά όργανα. Η σύφιλη εμφανίζεται αποκλειστικά στον άνθρωπο και δεν υπάρχουν άλλοι γνωστοί, φυσικοί ξενιστές. Η ωχρά σπειροχαίτη είναι ευαίσθητη στην ξηρασία και τα απολυμαντικά. Σήμερα, η θεραπεία της σύφιλης είναι αρκετά εύκολη και γρήγορη με την χρήση πενικιλλίνης. Ο συνηθέστερος τρόπος μετάδοσής της είναι όπως προαναφέρθηκε η σεξουαλική επαφή, ωστόσο μεταδίδεται και συγγενώς από μολυσμένο μεταγγιζόμενο αίμα, μέσω αμυχών, εκδορών και ασυνεχειών του δέρματος, μέσω χρήσης μολυσμένων συρίγγων σε ναρκομανείς και διαπλακουντιακά μέσω του ομφάλιου λώρου από την μολυσμένη μητέρα στο έμβρυο. Προφυλακτικό εμβόλιο για την πρόληψη εμφάνισης σύφιλης, δυστυχώς, δεν υπάρχει. Η σύφιλη δεν είναι και τόσο μεταδοτική, το ποσοστό μετάδοσης κατά την σεξουαλική επαφή εκτιμάται στο 30%, ενώ η μολυσματικότητα της επηρεάζεται από το στάδιο της νόσου στον μολυσματικό σύντροφο. Η ωχρά σπειροχαίτη μεταδίδεται κυρίως στα πρώτα στάδια της νόσου, όταν υπάρχουν πολλές σπειροχαίτες σε υγρές δερματικές και βλεννογόνιες βλάβες. Στα αρχικά στάδια της νόσου, παρατηρείται βακτηριαιμία που μπορεί να διατηρηθεί έως και 8 χρόνια, αν δεν χορηγηθεί θεραπεία.

Εικόνα 3  Περιστατικά σύφιλης σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας το 2012 σε διεθνή γεωγραφική κατανομή.

Πηγή: Peeling, R. W., Mabey, D., Kamb, M. L., Chen, X. S., Radolf, J. D., & Benzaken, A. S. (2017). Syphilis. Nature reviews. Disease primers, 3, 17073.

Παθογένεση και ανοσία ξενιστή

Το μικρόβιο της σύφιλης είναι ικανό να αντιστέκεται στον μηχανισμό φαγοκυττάρωσης του ξενιστή και μπορεί να προσδεθεί στην ινωδονεκτίνη των κυττάρων του ξενιστή, επάγοντας βλάβη ιστών. Το τρεπόνημα αυτό στερείται μέρος λιποπρωτεϊνών στην κυτταροπλασμτική του μεμβράνη, με αποτέλεσμα η απουσία αυτών των ειδικών αντιγόνων να καθιστά τον μικροοργανισμό ικανό να διαφεύγει από τον μηχανισμό άμυνας του ξενιστή. Μετά από ανάλυση αλληλουχίας του γονιδιώματος του T. pallidum ανιχνεύθηκαν 5 αιμολυσίνες, που δεν είναι γνωστό βέβαια ακόμα, αν προκαλούν βλάβες των ιστών του ξενιστή. Πάντως, η έρευνα καταδεικνύει πως οι βλάβες και οι αλλοιώσεις των ιστών, που παρατηρούνται στην σύφιλη, είναι αποτέλεσμα της ανοσοαπάντησης του ξενιστή στην λοίμωξη.

Εικόνα 4

Α) Διείσδυση σπειροχαίτη στο ενδοθήλιο σε απεικόνιση ηλεκτρονικής μικρογραφίας Β) Ανοσοϊστοχημική δοκιμασία. Αναπαρίστανται τρεπονήματα που μολύνουν ιστούς Γ) Ενεργός φαγοκυττάρωση σπειροχαιτών από φαγοκύτταρα κατόπιν οψωνινοποίησης. Εικόνα από μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού Δ) Ορός ασθενούς που δείχνει σπειροχαίτες κατόπιν διάσπασης τους από φαγολυσσοσωμάτια. Εικόνα από μικροσκόπιο ανοσοφθορισμού.

Πηγή: : Peeling, R. W., Mabey, D., Kamb, M. L., Chen, X. S., Radolf, J. D., & Benzaken, A. S. (2017). Syphilis. Nature reviews. Disease primers, 3, 17073.

Κλινικά νοσήματα

Η κλινική πορεία της σύφιλης περιλαμβάνει τρεις φάσεις:

1. Η πρωτογενής που χαρακτηρίζεται από την εμφάνιση δερματικών ελκών στο σημείο ενοφθαλμισμού του μικροβίου. Η βλάβη εμφανίζεται μετά από 10-90 μέρες από το χρόνο προσβολής, διαβρώνεται μετέπειτα και μετατρέπεται σε σκληρό, ανώδυνο έλκος με υπεργερμένη παρυφή. Ιστολογικά παρατηρούνται ,χαρακτηριστικά, ενδαρτηρίτιδα και περιαρτιδίτιδα με διήθηση έλκους από πολυμορφοπύρηνα και μακροφάγα. Ο μικροοργανισμός επιβιώνει λόγω της παρουσίας πολλών σπειροχαιτών στο σημείο της βλάβης παρά τη φαγοκυττάρωση. Σε αρκετούς ασθενείς παρατηρείται επιχώρια λεμφαδενοπάθεια και βακτηριαιμία, ενώ το έλκος ιάται μόνο του εντός 2 μηνών, δίνοντας ψευδή αίσθηση ανακούφισης.
2.  Στην δευτερογενή σύφιλη παρατηρούνται διάσπαρτες κλινικές αλλοιώσεις σε όλη την επιφάνεια του σώματος με χαρακτηριστικές βλατιδώδεις, κηλιδοβλατιδώδεις ροδάνθες και φλύκταινες, ιδιαίτερα σε περιοχές αντιβραχίου και πελμάτων,που μπορούν να μετατραπούν σε συφιλιδικές πλάκες, εάν δεν χορηγηθεί θεραπεία. Το δευτερογενές στάδιο είναι εξαιρετικά μολυσματικό, ενώ τα εξανθήματα υποχωρούν και η νόσος μπορεί να οδηγηθεί σε λανθάνουσα μορφή ή σε όψιμη φάση, αν δεν χορηγηθεί θεραπεία. Σε άλλα συμπτώματα της νόσου συγκαταλέγονται:

• Συμπτώματα γριππώδους συνδρόμου
• Κυνάγχη
• Μυαλγίες, ανορεξία
• Λεμφαδενοπάθεια και γενικευμένο βλεννογονοδερματικό εξάνθημα

1. Η τριτογενής σύφιλη αφορά ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία και περιλαμβάνει διάχυτη και χρόνια φλεγμονή με κοκκιωματώδεις βλάβες και ιστικές καταστροφές σε κάθε όργανο, όπως στον εγκέφαλο(νευροσύφιλη), άνοια, τύφλωση, προσβολή οστών και άλλα.

Εργαστηριακή διάγνωση και θεραπεία

• Η ανίχνευση της σύφιλης βασίζεται σε μεθόδους κλασσικής μικροσκόπησης σε σκοτεινό πεδίο με ειδικές φθορίζουσες χρωστικές
• Ανίχνευση σπειροχαιτών από εξιδρώματα δερματικών βλαβών και ελκών από το σημείο ενοφθαλμισμού στο πρωτογενές και δευτερογενές στάδιο
• Δοκιμασίες ανοσοφθορισμού που έχουν μεγάλη ευαισθησία
• Μοριακές μεθόδους όπως η αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης                  ( PCR)με μεγάλη ευαισθησία
• Ανίχνευση αντισωμάτων που αποτελούν και μεθόδους εκλογής

Μη ειδικές τρεπονημικές αντιδράσεις:

DRL* ( Venereal Disease Research Laboratory ) 

 RPR ( Rapid Plasma Reagin ) €

USR * ( Unheated Serum Reagin ) 

 TRUST ( Toluidin Read Unheated Serum Test ) 

 Χρησιμοποιούν ως αντιγόνο σύμπλεγμα καρδιολιπίνης . Είναι όλες κροκυδοαντιδράσεις , ποιοτικές και ποσοτικές.

Θετικοποιούνται εντός δύο εβδομάδων από την μόλυνση  Υψηλός τίτλος ( 1/512 ) στο δεύτερο στάδιο. Θετικές σε χαμηλούς τίτλους (1/16) στην πρώιμη λανθάνουσα .Όψιμη λανθάνουσα, τρίτο στάδιο : ποικίλη ευαισθησία κομμιωματώδης μορφή θετικές δοκιμασίες μη ειδικών τρεπονηματικών μεθόδων. Καρδιαγγειακή και νευροσύφιλη : πιθανόν αρνητικές

Κατόπιν θεραπείας: Εάν η θεραπεία αρχίσει πριν την θετικοποίησή τους ουδέποτε θετικοποιούνται . Εάν η θεραπεία αρχίσει στο τέλος του πρώτου σταδίου αρνητικοποιούνται εντός του πρώτου έτους . Εάν η θεραπεία αρχίσει στο δεύτερο στάδιο  αρνητικοποιούνται εντός δύο ετών. Λανθάνουσα, τρίτο στάδιο: δύσκολα αρνητικοποιούνται  Α.ύξηση τίτλου κατά 4 ή περισσότερες φορές μετά την θεραπεία  δηλώνει υποτροπή ή αναμόλυνση ή αποτυχία θεραπείας.

Εικόνα  5: Αραιώσεις αίματος για παρακολούθηση τίτλου μετά από τη θεραπεία με μη τρεπονηματική δοκιμασία

Ειδικές Τρεπονημικές αντιδράσεις

FTA – Abs(Fluorescent Treponemal Antibody Absorption ) 

FTA – Abs – DS ( Fluorescent Treponemal Antibody Absorption Double Staining ) 

 EIA IgG και IgM € TPHA ( Treponema Pallidum Haemagglutination Assay ) 

MHA – TP( Micro Haemagglutination Assay for antibodies to Treponema Pallidum ) 

TPPA ( Treponema Pallidum Particle Agglutination test )

• Επιβεβαιώνουν ή αποκλείουν τα αποτελέσματα των μη τρεπονημικών αντιδράσεων 
• Καθορίζουν την διάγνωση στην όψιμη λανθάνουσα και το τρίτο στάδιο 

• Δεν επηρεάζονται από την θεραπεία 
• Παραμένουν εφόρου ζωής θετικές ανεξάρτητα από τη δραστηριότητα της νόσου

Η θεραπεία της σύφιλης είναι απλή και περιλαμβάνει τη χορήγηση ενδομυϊκώς 2,4 IU βενζαθενικής πενικιλλίνης G εφάπαξ στα πρώιμα στάδια της νόσου ή και μεγαλύτερων , επαναλαμβανόμενων δόσεων στα πιο όψιμα στάδια. Σε όσους ασθενείς είναι αλλεργικοί στην πενικιλλίνη, μπορεί να χορηγηθεί αζιθρομυκίνη και δοξυκλίνη. Πάντως, η πενικιλλίνη αποτελεί το αντιβιοτικό εκλογής για τη θεραπεία της σύφιλης.

 Εικόνα: 6 : Παρακολούθηση ορολογικών δοκιμασιών στη διάγνωση και θεραπεία της σύφιλης

Ψευδώς θετικές ορολογικές αντιδράσεις για τη σύφιλη

• Μη τρεπομηνικές δοκιμασίες

1. Ίωση
2. Ρευματοειδής αρθρίτιδα
3. Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος
4. Οξεία ή χρόνια νόσος
5. Εγκυμοσύνη
6. Πρόσφατος εμβολιασμός
7. Εθισμός σε τοξικές ουσίες
8. Λέπρα
9. Ελονοσία

• Τρεπονηματικές δοκιμασίες

1. Πυοδερματίτιδα
2. Δερματικά νεοπλάσματα
3. Κοινή ακμή
4. Μυκητιάσεις
5. Βουβωνικές εξελκώσεις
6. Ψωρίαση
7. Έρπης γεννητικών οργάνων

Συμπέρασματα: Η σύφιλη είναι μία σεξουαλικώς μεταδιδόμενη νόσος του ανθρώπου, οφειλόμενη στο βακτήριο Treponema pallidum. Τα στάδια της νόσου είναι 3, το πρωτογενές, το δευτερογενές και τριτογενές στάδιο. Τα κλινικά συμπτώματα της νόσου περιλαμβάνουν κηλιδώδεις ροδάνδες, ανώδυνα έλκη, βλατιδώδεις ροδάνθες, φλύκταινες και κοκκιώματα στη χρόνια μορφή σε όλο το σώμα με ιστικές αλλοιώσεις και βλάβες. Η μετάδοση μπορεί να γίνεται κάθετα κατά την σεξουαλική επαφή και με την μη χρήση προφυλακτικού κατά την σεξουαλική επαφή. Η διάγνωση της σύφιλης έγκειται στην μικροσκόπηση, τις ανοσολογικές και μοριακές μεθόδους, ενώ πολύ σημαντική είναι η επιβεβαίωση της νόσου με ειδικές τρεπονημικές αντιδράσεις σε συνδυασμό με τις μη τρεπονημικές, καθώς υπάρχουν περιπτώσεις ψευδώς θετικών και ψευδώς αρνητικών ορολογικών αντιδράσεων. Η θεραπεία γίνεται με χορήγηση ενδομυϊκής πενικιλλίνης βενζαθενικής ή τετρακυκλίνης σε περιπτώσεις αλλεργικών ατόμων στην πενικιλλίνη. Σημαντικό είναι να παρακολουθείται το παράθυρο ορομετατροπής μετά τη θεραπεία, προκειμένου να διαπιστωθεί η θεραπεία της νόσου ή εμμένουσα λοίμωξη. Ασθενείς με σύφιλη ενέχουν μεγάλο κίνδυνο να προσβληθούν και από τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας. Επιτυχής θεραπεία ασθενούς παρατηρείται όταν διαπιστωθεί υποτετραπλασιασμός του τίτλου αραίωσης των μη τρεπονημικών αντιδράσεων, ενώ οι τρεπονημικές αντιδράσεις μπορούν να παραμείνουν θετικές για μεγάλο χρονικό διάστημα ή και εφόρου ζωής μετά την θεραπεία. Εμβόλιο για την πρόληψη της σύφιλης δεν υπάρχει. Τέλος, η ενημέρωση του πληθυσμού για τον κίνδυνο μετάδοσης των σεξουαλικώς μεταδιδόμενων νοσημάτων, η τήρηση ασφαλών πρακτικών όπως της χρήσης προφυλακτικού κατά την σεξουαλική επαφή, η αποφυγή εναλλαγής ερωτικών συντρόφων, η έγκαιρη διάγνωση και ενημέρωση για τους τρόπους μετάδοσης, της επικινδυνότητας της νόσου, καθώς και η αναζήτηση θεραπείας με τον θεράποντα ιατρό στα πρώιμα στάδια της νόσου θα μπορέσουν να οδηγήσουν στην ελαχιστοποίηση της εμφάνισης της συχνότητας μικροβιακών λοιμώξεων, σεξουαλικώς μεταδιδόμενων, όπως της σύφιλης και να βελτιώσουν της ποιότητα ζωής και την ασφαλή ερωτική συνουσία, μειώνοντας τους κινδύνους που ενέχονται.

Βιβλιογραφία

 A)Άρθρα σε Pubmed:

Peeling, R. W., Mabey, D., Kamb, M. L., Chen, X. S., Radolf, J. D., & Benzaken, A. S. (2017). Syphilis. Nature reviews. Disease primers, 3, 17073.

Dupin N. Syphilis [Syphilis]. Rev Med Interne. 2016 Nov;37(11):735-742. 

Tampa M, Sarbu I, Matei C, Benea V, Georgescu SR. Brief history of syphilis. J Med Life. 2014 Mar 15;7(1):4-10

Merson JR, Shehu M. Syphilis. JAAPA. 2019 May;32(5):59-60. 

Mattei PL, Beachkofsky TM, Gilson RT, Wisco OJ. Syphilis: a reemerging infection. Am Fam Physician. 2012 Sep 1;86(5):433-40.

1. B) Συγγράμματα 

Εισαγωγή στη Μικροβιολογία 2η έκδοση, Tortora Gerard, Funke Berdell, Case Christine

Μικροβιολογία, Mims Cedric A.,Playfair J.,Roitt I.,Wakelin D.,WIlliams R

Ιατρική Μικροβιολογία, Patrick R. Murray, Ken S. Rosenthal, Michael A. Pfaller

 Ιατρική Μικροβιολογία, Greenwood D., Slack R

Αθανάσιος Σπυριδώνης

Βιοϊατρικός Επιστήμονας BSc, MSc

Μεταπτυχιακός Υπότροφος Τμήματος Ιατρικής Δημοκριτείου Πανεπιστημίου Θράκης

TrueMed-ForLivingMore