Νευροϊνομάτωση Τύπου 1 VS Τύπου 2: μία γενετική και κλινική σύγκριση

Γαλλιού Γεωργία

Νευροϊνομάτωση χαρακτηρίζεται η γενετική διαταραχή που επηρεάζει κυρίως το νευρικό σύστημα και το δέρμα, λόγω μεταλλάξεων σε γονίδια που κωδικοποιούν πρωτεΐνες που ελέγχουν  τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό. Τα γονίδια αυτά εντοπίζονται σε αυτοσωμικά χρωμοσώματα και κληρονομούνται με επικράτεια, γεγονός που προειδοποιεί τους πάσχοντες με Νευροϊνωμάτωση ότι υπάρχει 50% κίνδυνος απόκτησης πάσχοντος απογόνου. Η κληρονόμηση της διαταραχής δεν περιορίζεται στην μεταβίβαση παρόμοιων συμπτωμάτων. Η Νευροϊνωμάτωση, και ειδικότερα ο Τύπος 1, αποτελεί μία από τις συχνότερες γενετικές διαταραχές στον άνθρωπο, ανεξαρτήτως φύλου και πολιτισμικής ομάδας. Είναι φανερό πως ο επιπολασμός και τα επιδημιολογικά στοιχεία κάθε τύπου  διαφέρουν.

Οι δύο τύποι Νευροϊνωμάτωσης, 1 και 2, διαφέρουν τόσο στα γονίδια που μεταλλάσονται, όσο και στις επιπτώσεις που αυτές οι μεταλλάξεις φέρουν παθοφυσιολογικά και κλινικά.

Γενετική

Η Νευροϊνωμάτωση είναι μία από τις πιο διαδεδομένες επικρατείς διαταραχές που προκαλούνται από μεταλλάξεις σε γονίδια αυτοσωμικών χρωμοσωμάτων, που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Κάθε ένας από τους δύο τύπους, προκαλείται από διαφορετικές μεταλλάξεις σε διαφορετικά γονίδια, επηρεάζοντας διαφορετικές πρωτεΐνες. 

Παθοφυσιολογία

Η παθοφυσιολογία των τύπων της Νευροϊνωμάτωσης βασίζονται στα κύτταρα Schwann. Τα κύτταρα Schwann είναι νευρογλοιακά κύτταρα, που σε συνεργασία με άλλα λειτουργούν για την υποστήριξη των νευρώνων του Περιφερικού Νευρικού Συστήματος. Μερικά από αυτά σχηματίζουν το περίβλημα μυελίνης γύρω από τους άξονες κινητικών και αισθητικών νευρώνων (μυελινωτικός τύπος) και άλλα δεν το σχηματίζουν (μη μυελινωτικός τύπος). Όπως έχει αναφερθεί, τα γενετικά τροποποιημένα ογκογονίδια είτε κληρονομούνται, είτε εμφανίζονται αιφνίδια στο άτομο, κατά την πρώιμη εμβρυική περίοδο (2η– 8η εβδομάδα). Συγκεκριμένα, κατά την περίοδο αυτή πραγματοποιείται η Νευριδίωση και συγκεκριμένα κατά την 18η με 26η ημέρα κύησης. Η Νευριδίωση αποτελεί το πρώτο στάδιο ανάπτυξης του νευρικού συστήματος, και η ανάπτυξη όγκων ή εμφάνιση μεταλλάξεων σε αυτό το στάδιο εξηγεί την εμφάνιση συμπτωμάτων σε πολύ μικρή ηλικία.

Η νευροϊνοματίνη, ως ογκοκατασταλτικό, επηρεάζει τον φυσιολογικό κυτταρικό πολλαπλασιασμό και την διαφοροποίηση των κυττάρων Schwann, στην NF1. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός των μη μυελινωτικών κυττάρων Schwann σε συνδυασμό με άλλα κύτταρα και στοιχεία, έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση νευροϊνωμάτων. Για τον λόγο αυτό, και επειδή οι αυτοσωμικές μεταλλάξεις που προκαλούν την ασθένεια είναι πολλαπλές, η συσχέτιση φαινότυπου- γονότυπου είναι ασαφής σε κάθε ασθενή.

Η NF2 χαρακτηρίζεται από πολλαπλά σβαννώματα τα οποία αποτελούν καλοήθεις όγκοι των μυελινωτικών κυττάρων Schwann. Η μετάλλαξη που προκαλεί την διαταραχή παρατηρείται στο ογκοκατασταλτικό γονίδιο NF2 του χρωμοσώματος 22 που εκφράζει την πρωτεΐνη μερλίνη (merlin). Είναι υπεύθυνη για την ένωση των κυτταρικών μεμβρανών και στοιχείων του κυτταροσκελετού, κυρίως την ακτίνη, και ταυτόχρονα ρυθμίζει την αναστολή εξ επαφής και τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων Schwann. Το 85% των σβαννωμάτων βρίσκονται στην παρεγκεφαλιδική γωνία προκαλώντας το αιθουσαίο σβάννωμα, αφού προσβάλουν το αιθουσαίο και ακουστικό νεύρο, εξηγώντας και την χαρακτηριστική απώλεια ακοής. Σε αντίθεση με τα νευροϊνώματα, ο κακοήθης εκφυλισμός είναι πολύ σπάνιος.

Επιδημιολογία

Η NF1 ως συχνότερη μορφή της Νευροϊνωμάτωσης, έχει συχνότητα εμφάνισης 1 ανά 3.000 με 3.500 άτομα. Ο επιπολασμός της διαταραχής είναι υψηλότερος στα παιδιά απ’ ότι στους ενήλικες, γεγονός που εξηγεί τον πρόωρο θάνατο πολλών ασθενών συνήθως στα 54 έτη. Μελέτες εξήγησαν τα χαρακτηριστικά της νόσου που εμφανίζονται σε πρώιμη ηλικία, και έδειξαν πως μέχρι την ηλικία του πρώτου έτους τα διαγνωστικά κριτήρια εμφανίζονταν στο 50%, ενώ μέχρι την ηλικία των 8 εμφανίζονταν στο 97%. Ο μισός πληθυσμός των παίδων ασθενών αναπτύσσουν πλεγματώδη νευροϊνώματα, τα οποία είναι τα πιο πιθανά να αναπτύξουν κακοήθεις όγκους. Ο ρυθμός μεταλλάξεων του NF1 είναι από τους ταχύτερους στα ανθρώπινα γονίδια και παρατηρούνται σε 1/10.000 ζώντα νεογνά. Η διεισδυτικότητα στους ενήλικες εκτιμάται να είναι 100% και πιστεύεται ότι ελαττώνει την αναπαραγωγική τους ικανότητα κατά το ήμισυ. Έτσι συμπεραίνουμε πως η NF1 είναι μια αναπτυξιακή και προοδευτική διαταραχή, με νοσηρότητα και θνησιμότητα που μπορεί να διαφέρει μεταξύ των ηλικιακών ομάδων.

Η NF2 είναι σπανιότερη απ’ την NF1, με συχνότητα εμφάνισης 1/50.000 και συνήθως εμφανίζεται σε ανθρώπους μεταξύ των 18 και 24 ετών. Παραπάνω από το 50% των ασθενών εμφανίζουν νέες αυτόματες μεταλλάξεις που συχνά είναι ελλείψεις ενός του γονιδίου NF2. Το 90-95% των ασθενών εμφανίζουν αμφοτερόπλευρα αιθουσαία σβαννώματα και παρ’ όλο που το 99% αυτών είναι καλοήθεις όγκοι, παραμένουν σημαντική αιτία νοσηρότητας λόγω της θέσης τους, με το προσδόκιμο ζωής να εκτιμάται στα 66 χρόνια. Αν και η NF2 εντοπίστηκε και μελετήθηκε πολύ αργότερα από την NF1, λόγω της σπανιότητας και της περιπλοκότητας της, παραμένει μια διαταραχή που προβληματίζει ο γοργός ρυθμός και η θνησιμότητα των μεταλλάξεων. 

Κλινικές ενδείξεις

Η διάκριση μεταξύ NF1 και NF2 είναι αρκετά διακριτή βάση των συμπτωμάτων. Η διαταραχή της Νευροϊνωμάτωσης χαρακτηρίζεται από ένα ευρύ φάσμα φαινοτυπικής μεταβλητότητας, τόσο εντός, όσο και μεταξύ των οικογενειών. Το κοινό μεταξύ των τύπων της είναι η τάση ανάπτυξης όγκων που επηρεάζουν το περιφερικό και κεντρικό νευρικό σύστημα.

Τα διαγνωστικά κριτήρια για την NF1 ποικίλουν συγκριτικά με την NF2, καθώς αποτελεί πιο διαδεδομένη μορφή Νευροϊνωμάτωσης. Από την άλλη, ο Τύπος 2 γίνεται αντιληπτός μέσω των αμφότερόπλευρων αιθουσαίων σβαννομάτων και των συμπτωμάτων που αυτά εμφανίζουν.

Θεραπεία

Η NF1 δεν έχει αιτιολογική θεραπεία αφού πολλαπλοί οδοί εμπλέκονται στην ανάπτυξη των όγκων της. Γι’ αυτό η θεραπεία αφορά την αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της, και κάθε τύπος νευροϊνώματος αντιμετωπίζεται διαφορετικά. Συγκεκριμένα, τα δερματικά και υποδερματικά αφαιρούνται χειρουργικά, όταν προκαλούν παραμορφώσεις ή αναπτύσσονται σε θέσεις που προκαλούν δυσλειτουργίες. Από την άλλη, τα πλεγματοειδή νευροϊνώματα αποτελούν επικίνδυνη νεοπλασία για να αφαιρεθούν χειρουργικά αφού βρίσκονται σε στενή επαφή με τα νεύρα και ακόμη, υπάρχει κίνδυνος να αναπτυχθούν εκ νέου στο σημείο της αφαίρεσης. Η αντιμετώπιση των πολύ συχνών γλοιωμάτων του οπτικού νεύρου, γίνεται με χημειοθεραπεία. Επίσης, η θεραπεία Anti- Ras δημιουργεί in vitro αναστολείς του ενζύμου GTPάση, που τροποποιεί και ενεργοποιεί τις πρωτεΐνες Ras, ώστε να εμποδιστεί ο μετασχηματισμός των κυττάρων που προκαλείται από την Ras. Οι αναστολείς λειτουργούν και ως ειδικοί αντικαρκινικοί παράγοντες Ras και για την αντιμετώπιση πολλών μορφών καρκίνου, όπως ο καρκίνος του μαστού. 

Τα σβαννώματα που εμφανίζουν οι ασθενείς με NF2, είναι επιρρεπή στην αναγέννηση τους μετά την χειρουργική αφαίρεση και ακόμη μεγαλύτερο κίνδυνο φέρουν τα αιθουσαία σβαννώματα, καθώς περιλαμβάνουν ίνες του προσωπικού νεύρου. Έτσι για την θεραπεία της NF2, προτιμάται η ακτινοχειρουργική και η χορήγηση αντισωμάτων. Συγκεκριμένα, η πρώτη, κρίνεται αποτελεσματική στην διαχείριση των σβαννωμάτων, αλλά όχι στων πολλαπλών και μεγάλων όγκων. Έχει βρεθεί ωστόσο ότι προκαλεί αιθουσαία δυσλειτουργία και νευροπάθεια του τριδύμου νεύρου, και εμποδίζει μια μελλοντική χειρουργική αφαίρεση του όγκου. Από την άλλη, γνωστό αντίσωμα είναι το bevacizumab, που συρρικνώνει τον όγκο και βελτιώνει την ακοή. Σε σοβαρά προβλήματα ακοής, χρησιμοποιούνται κοχλιακά εμφυτεύματα ή εμφυτεύματα εγκεφαλικού στελέχους. 

Πηγές
Kresak JL, Walsh M. Neurofibromatosis: A Review of NF1, NF2, and Schwannomatosis. J Pediatr Genet. 2016 Jun;5(2):98-104. doi: 10.1055/s-0036-1579766. Epub 2016 Mar 9. PMID: 27617150; PMCID: PMC4918700
Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, Kim HJ, Tsilou ET, Zhuang Z, Lonser RR. Neurofibromatosis type 2. Lancet. 2009 Jun 6;373(9679):1974-86. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60259-2. Epub 2009 May 22. PMID: 19476995; PMCID: PMC4748851.
Pasmant E, Vidaud M, Vidaud D, et al Neurofibromatosis type 1: from genotype to phenotype Journal of Medical Genetics 2012;49:483-489.
Friedman JM. Epidemiology of neurofibromatosis type 1. Am J Med Genet. 1999 Mar 26;89(1):1-6. PMID: 10469430.
Asthagiri AR, Parry DM, Butman JA, Kim HJ, Tsilou ET, Zhuang Z, Lonser RR. Neurofibromatosis type 2. Lancet. 2009 Jun 6;373(9679):1974-86. Doi: 10.1016/S0140-6736(09)60259-2. Epub 2009 May 22. PMID: 19476995; PMCID: PMC4748851.
MRI scan archives from Radiopaedia.org