Φαρμακογονιδιωματική: ο δρόμος για την εξατομικευμένη θεραπεία

Η αλματώδης πρόοδος που σημειώθηκε τα τελευταία χρόνια στον τομέα της βιολογίας, σε συνδυασμό με την μεγάλη ανάπτυξη και ευρεία χρήση των τεχνικών της μοριακής βιολογίας και γενετικής, έφεραν στο προσκήνιο νέα δεδομένα στο χώρο της Υγείας. Στο πλαίσιο αυτό, εισήχθη πριν από περίπου 20 χρόνια ένας νέος ιατρικός όρος, η Φαρμακογονιδιωματική (Pharmacogenomics), που έκτοτε αποτελεί ένα ανοιχτό πεδίο έρευνας και αν μη τι άλλο το μέλλον της κλινικής φαρμακολογίας.

Με τον όρο αυτό αναφερόμαστε στην πιθανή συσχέτιση της γενετικής ποικιλίας των ασθενών και της διαφορικής απόκρισής τους σε φάρμακα. Με πιο απλά λόγια η φαρμακογονιδιωματική είναι ένα πεδίο, στο οποίο η κλινική φαρμακολογία εισάγει τη γενετική, δηλαδή τα γονίδια, σε μια προσπάθεια παροχής καλύτερης φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς.

Είναι γνωστό σε όλους μας ότι κάθε φάρμακο διακρίνεται αφενός για την δράση του και αφετέρου για τις ανεπιθύμητες ενέργειές του και βέβαια τόσο η αποτελεσματική του τελικά δράση, όσο και οι παρενέργειες που μπορεί αυτό να προκαλέσει δεν είναι ίδιες μεταξύ των ανθρώπων. Η ερώτηση λοιπόν που γεννάται είναι γιατί συμβαίνει αυτό, με την απάντηση να βρίσκεται…στο γονιδίωμα.

Αναλυτικότερα, σε μια μερίδα ασθενών που λαμβάνουν ένα συγκεκριμένο φάρμακο με σκοπό την θεραπεία μιας νόσου, βάση της διαφορετικής γενετικής σύστασης των εν λόγω ασθενών αναμένουμε να παρατηρήσουμε: α) φυσιολογική δράση του φαρμάκου, β) αυξημένη δράση του φαρμάκου, γ) καθόλου ή υποθεραπευτική δράση του φαρμάκου και δ) ανεπιθύμητες δράσεις, δηλαδή παρενέργειες.

Παραδοσιακά, η φαρμακολογία στην κλινική πράξη είναι εμπειρική. Αυτό σημαίνει ότι μια ενδεδειγμένη για κάποια πάθηση φαρμακευτική ουσία χορηγείται στον ασθενή και αν αυτός δεν ανταποκριθεί στη θεραπεία, αυτή διακόπτεται και δοκιμάζεται κάποιο άλλο φάρμακο. Ωστόσο, η εμπειρική προσέγγιση μπορεί να καταστεί επικίνδυνη, όπως προαναφέρθηκε, για τον ασθενή (επιβάρυνση της υγείας του με φάρμακα που δεν κάνουν χρήση ή ακόμη και τον βλάπτουν) αλλά δύναται και να δυσκολέψει το έργο του θεράποντα γιατρού. Μάλιστα, η ιατρική βιβλιογραφία αναφέρει ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης για πολλά φάρμακα είναι μόνο μεταξύ 50-75%. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μια πιθανότητα ότι ως και το ήμισυ των φαρμακευτικών συνταγών που λαμβάνουν οι ασθενείς να μην λειτουργούν όπως προβλέπεται.

Η ιδέα λοιπόν είναι να ληφθούν υπόψιν φαρμακογενετικοί παράγοντες που δεν θα επιτρέπουν παρά την φυσιολογική, θεραπευτική δράση του φαρμάκου στον κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η εν λόγω ιδέα είναι υλοποιήσιμη μέσω φαρμακογενετικών DNA τεστ στα οποία υποβάλλονται οι ασθενείς. Με λίγα λόγια, η φαρμακογονιδιωματική φέρνει στο επίκεντρο τον ίδιο τον ασθενή και όχι απλά την νόσο και στοχεύει στο σχεδιασμό της καταλληλότερης, ασφαλέστερης και αποτελεσματικότερης για αυτόν θεραπείας με χορήγηση του σωστού φαρμάκου στην σωστή δοσολογία, συνεπώς ανοίγει τον δρόμο στην εξατομικευμένη θεραπεία.

Αναζητώντας τώρα τους λόγους για τους οποίους ένας οργανισμός ενδέχεται να απαντά διαφορετικά σε μια φαρμακοθεραπεία από έναν άλλον, μέσα από ερευνητικές μελέτες βλέπουμε ότι αυτοί μπορεί να έχουν να κάνουν είτε με την διαφορική δεκτικότητα των ατόμων σε μία φαρμακευτική ουσία, είτε με τον διαφορετικό τρόπο μεταβολισμού της ουσίας αυτής. Έχει βρεθεί ότι γενετικοί πολυμορφισμοί, δηλαδή εναλλακτικές μορφές του ίδιου γονιδίου ή παραλλαγές ενός γενετικού τόπου (σημειακές μεταλλάξεις) μεταξύ των ανθρώπινων γονιδιωμάτων είναι υπεύθυνες για τα παραπάνω.

Κάπου εδώ οφείλουμε βέβαια να σημειώσουμε ότι στην απόκριση στην φαρμακευτική αγωγή διαδραματίζουν καίριο ρόλο κι άλλοι παράγοντες πλην της γενετικής σύστασης του ατόμου, όπως το φύλο, η ηλικία, τυχόν συνοδά νοσήματα, ο τρόπος ζωής και διατροφής κλπ. Εντούτοις, το DNA του ατόμου σημειώνεται ως ο κύριος παράγοντας, αφού μπορεί να επηρεάζει την απόκριση στην φαρμακευτική αγωγή σε ένα ποσοστό που αγγίζει το 95%!

Σήμερα, ξέρουμε ότι υπάρχουν φάρμακα όπως αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά, κατά της υπερχοληστερολαιμίας καθώς και φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις που προέκυψαν από μελέτες της φαρμακογονιδιωματικής, ειδικά σχεδιασμένα για τους διαφορετικούς γενετικούς πολυμορφισμούς που έχουν ανιχνευθεί και απαντώνται στον πληθυσμό. Επιπλέον, για πολύπλοκες ασθένειες όπως ο καρκίνος, όπου ο ασθενής παρουσιάζει ένα σύνθετο προφίλ, η φαρμακογονιδιωματική δίνει την ευκαιρία σχεδιασμού φαρμάκων ώστε αυτά να είναι πολύ ειδικά για κάθε διαφορετική υποκατηγορία καρκίνου και για κάθε έναν ασθενή. Ο καρκίνος του μαστού, του εντέρου, του στομάχου, όπως και η λευχαιμία αποτελούν παραδείγματα καρκίνων για τους οποίους ήδη κυκλοφορούν εγκεκριμένα φάρμακα που βασίζονται στην ιδέα της φαρμακογονιδιωματικής.

Η όλη φιλοσοφία της ‘’διείσδυσης’’ στα γονίδια των ασθενών, πριν τη λήψη της απόφασης για την επικείμενη θεραπεία, μπορεί για την ώρα να μην εφαρμόζεται ευρέως και είναι γεγονός πως έχουμε ακόμη μέλλον μπροστά μας, αλλά είναι ακριβώς το επόμενο μεγάλο βήμα που θέτει στο προσκήνιο την Εξατομικευμένη Ιατρική και που μόνο σωτήριο μπορεί να αποβεί. Η ένταξη της φαρμακογονιδιωματικής στον χώρο της Υγείας, πέραν της μεγάλης ωφέλειας που είναι δεδομένο ότι έχει για τους ασθενείς, συνεπάγεται λιγότερη επιβάρυνση του συστήματος υγείας, τουτέστιν λιγότερες εξετάσεις, λιγότερες νοσηλείες και φυσικά πολλή λιγότερη σπατάλη χρημάτων σε πολυδάπανα φάρμακα που τελικώς βλάπτουν παρά ωφελούν τους ασθενείς για τους οποίους προορίζονται.

Ιδιαιτέρως χαρούμενους αλλά και περήφανους πρέπει να μας καθιστά το γεγονός ότι η χώρα μας πρωτοστατεί σε ευρωπαϊκό επίπεδο έχοντας ενεργό συμμετοχή σε μια μεγάλη, χρηματοδοτούμενη από την Ε.Ε μελέτη, που περιλαμβάνει συμμετοχή δέκα χωρών, ενώ παράλληλα υφίσταται και δραστηριοποιείται η Ελληνική Εταιρεία Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Διάγνωσης (ΕΕΦΡΑΡΜ) που ιδρύθηκε το 2015 και αποσκοπεί στην βελτίωση της Δημόσιας Υγείας και στην προώθηση της έρευνας στον τομέα της Φαρμακογονιδιωματικής.

Πηγές:

Kristine Crews, J. Kevin Hicks, Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, and William E. Evans, Pharmacogenomics and individualized medicine: Translating science into practice, Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012 Oct; 92(4): 467–475, Ανάκτηση από NCBI/PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589526/

Βιζιριανάκης Ιωάννης, Φαρμακογονιδιωματική και εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, https://helios-eie.ekt.gr/EIE/bitstream/10442/387/1/M01.050.09.pdf

Μανωλόπουλος Ευάγγελος, Η Φαρμακογονιδιωματική στην Κλινική Πράξη, Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αποθετήριο Κάλλιπος https://repository.kallipos.gr/handle/11419/4255

Νικητίδης Κωνσταντίνος, Φαρμακογονιδιωματική: το κατάλληλο φάρμακο στο κατάλληλο άτομο – εξατομικευμένη ιατρική, Ανάκτηση από: https://www.drnikitidis.gr/pharmacogenomics/

TrueMed-ForLivingMore

Φαρμακογονιδιωματική: ο δρόμος για την εξατομικευμένη θεραπεία

Η αλματώδης πρόοδος που σημειώθηκε τα τελευταία χρόνια στον τομέα της βιολογίας, σε συνδυασμό με την μεγάλη ανάπτυξη και ευρεία χρήση των τεχνικών της μοριακής βιολογίας και γενετικής, έφεραν στο προσκήνιο νέα δεδομένα στο χώρο της Υγείας. Στο πλαίσιο αυτό, εισήχθη πριν από περίπου 20 χρόνια ένας νέος ιατρικός όρος, η Φαρμακογονιδιωματική (Pharmacogenomics), που έκτοτε αποτελεί ένα ανοιχτό πεδίο έρευνας και αν μη τι άλλο το μέλλον της κλινικής φαρμακολογίας.

Με τον όρο αυτό αναφερόμαστε στην πιθανή συσχέτιση της γενετικής ποικιλίας των ασθενών και της διαφορικής απόκρισής τους σε φάρμακα. Με πιο απλά λόγια η φαρμακογονιδιωματική είναι ένα πεδίο, στο οποίο η κλινική φαρμακολογία εισάγει τη γενετική, δηλαδή τα γονίδια, σε μια προσπάθεια παροχής καλύτερης φαρμακευτικής αγωγής στους ασθενείς.

Είναι γνωστό σε όλους μας ότι κάθε φάρμακο διακρίνεται αφενός για την δράση του και αφετέρου για τις ανεπιθύμητες ενέργειές του και βέβαια τόσο η αποτελεσματική του τελικά δράση, όσο και οι παρενέργειες που μπορεί αυτό να προκαλέσει δεν είναι ίδιες μεταξύ των ανθρώπων. Η ερώτηση λοιπόν που γεννάται είναι γιατί συμβαίνει αυτό, με την απάντηση να βρίσκεται…στο γονιδίωμα.

Αναλυτικότερα, σε μια μερίδα ασθενών που λαμβάνουν ένα συγκεκριμένο φάρμακο με σκοπό την θεραπεία μιας νόσου, βάση της διαφορετικής γενετικής σύστασης των εν λόγω ασθενών αναμένουμε να παρατηρήσουμε: α) φυσιολογική δράση του φαρμάκου, β) αυξημένη δράση του φαρμάκου, γ) καθόλου ή υποθεραπευτική δράση του φαρμάκου και δ) ανεπιθύμητες δράσεις, δηλαδή παρενέργειες.

Παραδοσιακά, η φαρμακολογία στην κλινική πράξη είναι εμπειρική. Αυτό σημαίνει ότι μια ενδεδειγμένη για κάποια πάθηση φαρμακευτική ουσία χορηγείται στον ασθενή και αν αυτός δεν ανταποκριθεί στη θεραπεία, αυτή διακόπτεται και δοκιμάζεται κάποιο άλλο φάρμακο. Ωστόσο, η εμπειρική προσέγγιση μπορεί να καταστεί επικίνδυνη, όπως προαναφέρθηκε, για τον ασθενή (επιβάρυνση της υγείας του με φάρμακα που δεν κάνουν χρήση ή ακόμη και τον βλάπτουν) αλλά δύναται και να δυσκολέψει το έργο του θεράποντα γιατρού. Μάλιστα, η ιατρική βιβλιογραφία αναφέρει ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης για πολλά φάρμακα είναι μόνο μεταξύ 50-75%. Αυτό σημαίνει ότι υπάρχει μια πιθανότητα ότι ως και το ήμισυ των φαρμακευτικών συνταγών που λαμβάνουν οι ασθενείς να μην λειτουργούν όπως προβλέπεται.

Η ιδέα λοιπόν είναι να ληφθούν υπόψιν φαρμακογενετικοί παράγοντες που δεν θα επιτρέπουν παρά την φυσιολογική, θεραπευτική δράση του φαρμάκου στον κάθε ασθενή ξεχωριστά. Η εν λόγω ιδέα είναι υλοποιήσιμη μέσω φαρμακογενετικών DNA τεστ στα οποία υποβάλλονται οι ασθενείς. Με λίγα λόγια, η φαρμακογονιδιωματική φέρνει στο επίκεντρο τον ίδιο τον ασθενή και όχι απλά την νόσο και στοχεύει στο σχεδιασμό της καταλληλότερης, ασφαλέστερης και αποτελεσματικότερης για αυτόν θεραπείας με χορήγηση του σωστού φαρμάκου στην σωστή δοσολογία, συνεπώς ανοίγει τον δρόμο στην εξατομικευμένη θεραπεία.

Αναζητώντας τώρα τους λόγους για τους οποίους ένας οργανισμός ενδέχεται να απαντά διαφορετικά σε μια φαρμακοθεραπεία από έναν άλλον, μέσα από ερευνητικές μελέτες βλέπουμε ότι αυτοί μπορεί να έχουν να κάνουν είτε με την διαφορική δεκτικότητα των ατόμων σε μία φαρμακευτική ουσία, είτε με τον διαφορετικό τρόπο μεταβολισμού της ουσίας αυτής. Έχει βρεθεί ότι γενετικοί πολυμορφισμοί, δηλαδή εναλλακτικές μορφές του ίδιου γονιδίου ή παραλλαγές ενός γενετικού τόπου (σημειακές μεταλλάξεις) μεταξύ των ανθρώπινων γονιδιωμάτων είναι υπεύθυνες για τα παραπάνω.

Κάπου εδώ οφείλουμε βέβαια να σημειώσουμε ότι στην απόκριση στην φαρμακευτική αγωγή διαδραματίζουν καίριο ρόλο κι άλλοι παράγοντες πλην της γενετικής σύστασης του ατόμου, όπως το φύλο, η ηλικία, τυχόν συνοδά νοσήματα, ο τρόπος ζωής και διατροφής κλπ. Εντούτοις, το DNA του ατόμου σημειώνεται ως ο κύριος παράγοντας, αφού μπορεί να επηρεάζει την απόκριση στην φαρμακευτική αγωγή σε ένα ποσοστό που αγγίζει το 95%!

Σήμερα, ξέρουμε ότι υπάρχουν φάρμακα όπως αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά, κατά της υπερχοληστερολαιμίας καθώς και φάρμακα για καρδιαγγειακές παθήσεις που προέκυψαν από μελέτες της φαρμακογονιδιωματικής, ειδικά σχεδιασμένα για τους διαφορετικούς γενετικούς πολυμορφισμούς που έχουν ανιχνευθεί και απαντώνται στον πληθυσμό. Επιπλέον, για πολύπλοκες ασθένειες όπως ο καρκίνος, όπου ο ασθενής παρουσιάζει ένα σύνθετο προφίλ, η φαρμακογονιδιωματική δίνει την ευκαιρία σχεδιασμού φαρμάκων ώστε αυτά να είναι πολύ ειδικά για κάθε διαφορετική υποκατηγορία καρκίνου και για κάθε έναν ασθενή. Ο καρκίνος του μαστού, του εντέρου, του στομάχου, όπως και η λευχαιμία αποτελούν παραδείγματα καρκίνων για τους οποίους ήδη κυκλοφορούν εγκεκριμένα φάρμακα που βασίζονται στην ιδέα της φαρμακογονιδιωματικής.

Η όλη φιλοσοφία της ‘’διείσδυσης’’ στα γονίδια των ασθενών, πριν τη λήψη της απόφασης για την επικείμενη θεραπεία, μπορεί για την ώρα να μην εφαρμόζεται ευρέως και είναι γεγονός πως έχουμε ακόμη μέλλον μπροστά μας, αλλά είναι ακριβώς το επόμενο μεγάλο βήμα που θέτει στο προσκήνιο την Εξατομικευμένη Ιατρική και που μόνο σωτήριο μπορεί να αποβεί. Η ένταξη της φαρμακογονιδιωματικής στον χώρο της Υγείας, πέραν της μεγάλης ωφέλειας που είναι δεδομένο ότι έχει για τους ασθενείς, συνεπάγεται λιγότερη επιβάρυνση του συστήματος υγείας, τουτέστιν λιγότερες εξετάσεις, λιγότερες νοσηλείες και φυσικά πολλή λιγότερη σπατάλη χρημάτων σε πολυδάπανα φάρμακα που τελικώς βλάπτουν παρά ωφελούν τους ασθενείς για τους οποίους προορίζονται.

Ιδιαιτέρως χαρούμενους αλλά και περήφανους πρέπει να μας καθιστά το γεγονός ότι η χώρα μας πρωτοστατεί σε ευρωπαϊκό επίπεδο έχοντας ενεργό συμμετοχή σε μια μεγάλη, χρηματοδοτούμενη από την Ε.Ε μελέτη, που περιλαμβάνει συμμετοχή δέκα χωρών, ενώ παράλληλα υφίσταται και δραστηριοποιείται η Ελληνική Εταιρεία Φαρμακογονιδιωματικής και Εξατομικευμένης Διάγνωσης (ΕΕΦΡΑΡΜ) που ιδρύθηκε το 2015 και αποσκοπεί στην βελτίωση της Δημόσιας Υγείας και στην προώθηση της έρευνας στον τομέα της Φαρμακογονιδιωματικής.

Πηγές:

Kristine Crews, J. Kevin Hicks, Ching-Hon Pui, Mary V. Relling, and William E. Evans, Pharmacogenomics and individualized medicine: Translating science into practice, Clinical Pharmacology & Therapeutics 2012 Oct; 92(4): 467–475, Ανάκτηση από NCBI/PubMed: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3589526/

Βιζιριανάκης Ιωάννης, Φαρμακογονιδιωματική και εξατομίκευση της φαρμακευτικής αγωγής, Τμήμα Φαρμακευτικής, Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης, https://helios-eie.ekt.gr/EIE/bitstream/10442/387/1/M01.050.09.pdf

Μανωλόπουλος Ευάγγελος, Η Φαρμακογονιδιωματική στην Κλινική Πράξη, Τμήμα Ιατρικής, Δημοκρίτειο Πανεπιστήμιο Θράκης, Αποθετήριο Κάλλιπος https://repository.kallipos.gr/handle/11419/4255

Νικητίδης Κωνσταντίνος, Φαρμακογονιδιωματική: το κατάλληλο φάρμακο στο κατάλληλο άτομο – εξατομικευμένη ιατρική, Ανάκτηση από: https://www.drnikitidis.gr/pharmacogenomics/

TrueMed-ForLivingMore