Σοφία Κριλή

Γενικά για τον COVID-19

Η ασθένεια κορωνοϊού 2019 (Corona virus disease 2019, COVID-19) είναι μία μολυσματική νόσος που προκαλείται από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Ο νέος αυτός τύπος κορωνοϊού εντοπίστηκε για πρώτη φορά στην πόλη Γουχάν της Κίνας τον Δεκέμβρη του 2019 και έκτοτε έχουν αναφερθεί λοιμώξεις σε άλλες 212 χώρες και εδάφη, πάνω από 72 εκατομμύρια κρούσματα και περισσότεροι από 1.6 εκατομμύρια θάνατοι καθιστώντας την COVID-19 την σοβαρότερη και μεγαλύτερη πανδημία που έχει συναντήσει η ανθρωπότητα ύστερα από την ισπανική γρίπη το 1918.

O ιός μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω αναπνευστικών σταγονιδίων (τα οποία παράγονται κατά τη διάρκεια του βήχα, του φταρνίσματος, ή της ομιλίας), μέσω αερολύματος και επιμολυσμένων επιφανειών. Από την στιγμή της έκθεσης έως την εμφάνιση συμπτωμάτων (χρόνος επώασης) μεσολαβούν 2 έως 14 ημέρες (συχνότερα 4-5 ημέρες). Η διάγνωση γίνεται με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) με το δείγμα να λαμβάνεται από ρινοφαρυγγικό ή στοματοφαρυγγικό επίχρισμα, ενώ πλέον βρίσκονται σε ευρεία χρήση και τα rapid tests για την ανίχνευση αντιγόνων του ιού όπως και τα τεστ ανίχνευσης αντισωμάτων έναντι του ιού. Η gold standard διαγνωστική μέθοδος, ωστόσο, είναι αυτή της ανίχνευσης του RNA του ιού μέσω RT–PCR (Reverse transcription-polymerase chain reaction). Η υποψία για τη διάγνωση θα τεθεί μέσω συνδυασμού συμπτωμάτων, παραγόντων κινδύνου και των ευρημάτων στην ακτινογραφία ή την αξονική τομογραφία θώρακα, η οποία συχνά εμφανίζει χαρακτηριστικά άτυπης πνευμονίας.

Στα συχνότερα συμπτώματα της νόσου συγκαταλέγονται ο πυρετός, ο ξηρός βήχας και η έντονη σωματική εξάντληση. Λιγότερο συχνά παρατηρούνται: μυαλγία, απόχρεμψη, πονόλαιμος, ρινική καταρροή, δύσπνοια, ανοσμία, δυσγευσία, κεφαλαλγία και γαστρεντερικές διαταραχές. Ενώ η πλειονότητα των ασθενών (81%) παρουσιάζουν ήπια ή και καθόλου συμπτώματα, ορισμένοι ασθενείς εκδηλώνουν σοβαρή νόσο (14%) έως και κρίσιμης βαρύτητας νόσο (5%) με την εμφάνιση οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, σηπτικού σοκ (σηπτική καταπληξία) ή συνδρόμου πολυοργανικής ανεπάρκειας.

Παρόλο που ακόμα προσπαθούμε να κατανοήσουμε την συνδρομική πολυπλοκότητα της νόσου, ολοένα και αυξάνονται οι ενδείξεις ότι η νόσος δεν περιορίζεται στον αναπνευστικό σύστημα και ότι ο SARS-CoV-2 έχει τροπισμό πέρα από το αναπνευστικό σύστημα και για άλλα όργανα, όπως είναι η καρδιά, οι νεφροί, το ήπαρ, το δέρμα και ο εγκέφαλος. Το γεγονός αυτό οφείλεται στην έκφραση του κύριου υποδοχέα δέσμευσης του ιού (ACE2) σε όλους αυτούς τους ιστούς. Πιο συγκεκριμένα, όσον αφορά το νευρικό σύστημα οι αναφορές για νευρολογικές εκδηλώσεις σε άτομα που νοσούν από COVID-19 συνεχώς αυξάνονται εγείροντας ερωτήματα στην επιστημονική κοινότητα σχετικά με τους πιθανούς βιολογικούς μηχανισμούς που τις προκαλούν.

Επιδημιολογικά δεδομένα

Η βιβλιογραφία σχετικά με τα νευρολογικά χαρακτηριστικά της COVID-19 περιλαμβάνει έναν μεγάλο αριθμό αναφορών περιστατικών (case reports) αλλά μόνο λίγες σειρές περιστατικών (case series). Συνεπώς, το να υπολογίσουμε με ακρίβεια την επίπτωση και τον επιπολασμό των νευρολογικών εκδηλώσεων είναι δύσκολο.

Όπως φαίνεται και στον παρακάτω πίνακα, στην πρώτη σειρά περιστατικών στην Γουχάν της Κίνας, ο Mao και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 78 από τους 214 ασθενείς με COVID-19 (36.4%), στην Ισπανία αντίστοιχα ο Romero–Sánchez και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 483 από τους 841 ασθενείς με COVID-19 (57.4%). Ύστερα, ο Pinna και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 50 από τους 650 νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 (7.7%) στο Σικάγο, και στο Ιλινόις, και ο Karadaş και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 83 από τους 239 ασθενείς με COVID-19 (34.9%) στην Ανκάρα της Τουρκίας. Σε μια σειρά περιστατικών από 56 νοσοκομεία-κέντρα θεραπείας κορωναιού στην Κίνα, ο Xiong και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν πρωτοεμφανιζόμενα νευρολογικά συμπτώματα 39 από τους 917 ασθενείς με COVID-19 (4.2%).

Πίνακας 1: Η επίπτωση την νευρολογικών εκδηλώσεων σχτειζόμενων με COVID-19

1. AIDP, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; COVID-19, coronavirus disease 2019; NR, not reported. ^aNumber (percentage) of patients with neurological symptoms. ^bStudies included only patients with neurological manifestations.

Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη (Οκτώβριος 2020), οι ερευνητές ανέλυσαν τα δεδομένα περισσότερων από 500 ασθενών νοσηλευόμενων για COVID-19 στο νοτιοδυτικό Σικάγο και ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα στο 42% των ασθενών κατά την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου, στο 63% των ασθενών όταν νοσηλεύτηκαν και στο 82% των ασθενών σε οποιαδήποτε στιγμή κατά την διάρκεια της νόσου.

Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μυαλγίες (45%) και κεφαλαλγίες (38%), ενώ εγκεφαλοπάθεια και ζαλάδα παρατηρήθηκε σχεδόν στο 1/3 των ασθενών. Επίσης, ένα 16% είχε γευστικές διαταραχές και ένα 11% εμφάνισε οσφρητικές διαταραχές.

Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο μόνο το 32% των ασθενών με εγκεφαλοπάθεια ήταν ικανό να αυτοεξυπηρετείται σε σύγκριση με το 89% αυτών που δεν ανέπτυξε εγκεφαλοπάθεια. Επιπλέον, η θνητότητα σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια ήταν αρκετά υψηλότερη (περίπου 22%) σε σχέση με αυτούς χωρίς εγκεφαλοπάθεια (3%), καταδεικνύοντας ότι η εγκεφαλοπάθεια αποτελεί την πιο σοβαρή νευρολογική εκδήλωση της νόσου, σύμφωνα με τον Dr. Igor Koralnik (υπεύθυνο της Νευρο-COVID-19 κλινικής στο Northwestern Memorial Hospital στο Σικάγο).

 Παρόλο που αυτές οι αναλύσεις μας παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές νευρολογικές επιπτώσεις που σχετίζονται με την λοίμωξη, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Αρχικά, η κατηγορία ‘νευρολογικά συμπτώματα’ δεν είναι ξεκάθαρα ορισμένη με αποτέλεσμα την μεταβλητότητα μεταξύ των διαφόρων μελετών. Για παράδειγμα, σε αντίθεση με τις άλλες μελέτες, ο Xiong και οι συνεργάτες του απέκλεισαν από την ομάδα ασθενών αυτούς που είχαν μόνο μη ειδικά νευρολογικά συμπτώματα (που είναι πολύ πιθανό να οφείλονται σε συστηματική νόσο) όπως είναι η ζαλάδα, ο πονοκέφαλος, η κόπωση και η μυαλγία, όπως και ασθενείς των οποίων τα νευρολογικά συμπτώματα, όπως είναι η διαταραγμένη συνείδηση, μπορούσαν να αποδοθούν στην νάρκωση κατά την διάρκεια του τεχνητού αερισμού.

Επιπλέον, κατά την διάρκεια της πανδημίας η νευροαπεικόνιση (πχ με MRI) και οι διαγνωστικές μέθοδοι (πχ οσφυονωτιαία παρακέντηση, ηλεκτρομυογραφία) αποφεύγονταν για να μειωθεί ο κίνδυνος μετάδοσης. Επομένως, όλα αυτά τα καταγεγραμμένα συμπτώματα βασίζονται κυρίως σε υποκειμενικές περιγραφές των ασθενών. Τέλος, επειδή όλες αυτές οι μελέτες προέρχονται από νοσοκομειακούς ασθενείς, δεν αντανακλούν απαραίτητα την αληθινή επίπτωση των νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με COVID-19 στην κοινότητα.

Συνεπώς, αυτές οι μικρές σειρές περιστατικών δεν μπορούν να αντιπροσωπεύσουν ολόκληρο το εύρος των νευρολογικών εκδηλώσεων της COVID-19 και υπάρχουν πολλά ακόμα να μάθουμε κυρίως μέσω ενδελεχών νευρολογικών τεστ σε μεγάλες ομάδες ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη. Ωστόσο, η συνολική εικόνα που προκύπτει μέσα από όλα αυτά τα περιστατικά δείχνει ότι τα νευρολογικά συμπτώματα κυμαίνονται από μη ειδικά (πχ ζαλάδα, μυοπάθεια, πονοκέφαλος) έως και πιο ειδικά (πχ αγευσία, ανοσμία, επιληψία, εγκεφαλικό, διαταραγμένη συνείδηση) και παρόλο που αρκετά από τα μη ειδικά συμπτώματα έχουν την τάση να εκδηλώνονται πιο νωρίς, τα περισσότερα από τα ειδικά συμπτώματα (με εξαίρεση την αγευσία και την ανοσμία) αναφέρονται σε σοβαρά επηρεασμένους από την νόσο ασθενείς.

Βιολογικοί μηχανισμοί

Μέχρι στιγμής, έχουν προταθεί τρεις διαφορετικοί βιολογικοί μηχανισμοί που θα μπορούσαν να προκαλέσουν τα νευρολογικά συμπτώματα που προαναφέρθηκαν. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται η άμεση ιϊκή λόιμωξη του ΚΝΣ (κεντρικού νευρικού συστήματος), οι μη ειδικές επιπλοκές της πνευμονικής και συστηματικής νόσου COVID-19 και οι μεταλοιμώδεις ανοσοεπαγώμενες επιπλοκές στο νευρικό και αγγειακό σύστημα. Ας εξετάσουμε, όμως, πρώτα τις ενδείξεις που οδήγησαν σε αυτό το συμπέρασμα.

SARS–CoV-2 και άλλοι κορωνοιοί

Ο SARS–CoV-2 είναι ένας καινούριος RNA ιός και ο έβδομος γνωστός ανθρώπινος κωρονοϊός. Αυτός ο καινούριος ιός είναι παρόμοιος με τον ήδη υπάρχον κορωναιό που προκαλεί το σύνδρομο σοβαρής οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Severe acute respiratory syndrome coronavirus –SARS–CoV) καθώς και με τον κωροναιό που προκαλεί το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (Middle East respiratory syndrome coronavirus –MERS–CoV). Σαν πολλούς άλλους κορωνοίούς, ο SARS–CoV-2 θεωρείται ότι ξεκίνησε από νυχτερίδες, καθώς έχει ομοιότητα νουκλεοτιδικής αλληλουχίας (ομολογία) κατά 79.5% με τον SARS–CoV και 89–96% με τους αντίστοιχους κορωνοϊούς των νυχτερίδων. Υποθέτουμε ότι ο SARS–CoV-2 μεταδόθηκε από τις νυχτερίδες μέσω ενός ενδιάμεσου ξενιστή, πιθανώς μέσω ενός Μαλαισιανού μυρμηγκοφάγου, στον άνθρωπο, όπως έκανε και ο SARS–CoV.

Από τους ήδη ταυτοποιημένους κορωνοϊούς τουλάχιστον τρεις (συμπεριλαμβανομένου του SARS–CoV)  είναι νευροτρόποι και νευροδιεισδυτικοί. Και ο SARS–CoV-2 και ο SARS–CoV εισέρχονται στα ανθρώπινα κύτταρα μέσω του υποδοχέα ACE2, συνεπώς, όπως ο SARS–CoV έτσι και ο SARS–CoV-2 μπορεί επίσης να είναι ικανός να διεισδύσει στο ΚΝΣ. Επιπλέον, η δομή και ο τρόπος αντιγραφής του SARS–CoV-2 μοιάζει με αυτούς κάποιων νευροδιεισδυτικών ζωικών κορωνοϊών, όπως είναι ο ιός της ηπατίτιδας των ποντικιών (mouse hepatitis virus–MHV). Ο MHV, λοιπόν, έχει αποδειχτεί ότι παραμένει στο ΚΝΣ των ποντικιών μετά την οξεία λοίμωξη και προκαλεί μια ανοσοεπαγώμενη χρόνια απομυελινωτική νόσο παρόμοια με την Σκλήρυνση κατά πλάκας στον άνθρωπο.

Όλες αυτές οι παρατηρήσεις, έχουν δημιουργήσει την υπόθεση για την πιθανή συμμετοχή του SARS–CoV-2 σε νευρολογικές νόσους. Ωστόσο, δεν μπορούμε ακόμα να βγάλουμε απόλυτα συμπεράσματα για την νευροδιεισδυτικότητα του ιού, καθώς ο μηχανισμός με τον οποίο μπορεί ο ιός να φτάνει στο ΚΝΣ παραμένει άγνωστος.

Η νευροδιεισδυτικότητα του SARS–CoV-2

Μία σημαντική ένδειξη ότι ο SARS–CoV-2 μπορεί να διεισδύσει στο ΚΝΣ θα ήταν η ανίχνευσή του στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) του νοσούντα. Τον Μάιο του 2020, ο Moriguchi και οι συνεργάτες του ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν την παρουσία του RNA του  SARS–CoV-2 μέσω RT–PCR στο ΕΝΥ ενός ασθενούς με εγκεφαλοπάθεια και COVID-19, και έκτοτε κι άλλες αντίστοιχες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί. Παρόλα αυτά, ο SARS–CoV-2 δεν έχει ανιχνευτεί στην πλειονότητα των ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις που πάσχουν από την νόσο και επιπλέον, η διάγνωση με την τεχνική PCR μπορεί να έχει και ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Βέβαια, η απουσία του ιού στο ΕΝΥ των ασθενών με εγκεφαλοπάθεια και COVID-19 μπορεί να αποδοθεί σε διάφορα αίτια, όπως για παράδειγμα στην παραμονή του ιού στα κύτταρα του ΚΝΣ χωρίς αυτός να εισέρχεται στο ΕΝΥ ή στα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα του ιού στο ΕΝΥ. Ωστόσο, η παρουσία φλεγμονής στο ΚΝΣ, όπως δείχνει η πλειοκυττάρωση και τα αυξημένα επίπεδα πρωτεινών στο ΕΝΥ σε συνδυασμό με την αποτυχία ανίχνευσης του ιού σε αυτό, αυξάνουν την πιθανότητα να οφείλεται η εγκεφαλίτιδα σε ανοσομεσολαβούμενους φλεγμονώδεις μηχανισμούς χωρίς την άμεση ιϊκή προσβολή του ΚΝΣ.

Επίσης, η ανίχνευση ιϊκού RNA σε ιστικά εγκεφαλικά δείγματα θα υποστήριζε την υπόθεση νευροδιεισδυτικότητας του ιού. Έτσι, ο Paniz–Mondolfi και οι συνεργάτες του παρείχαν την πρώτη απόδειξη παρουσίας SARS–CoV-2 ιϊκών σωματιδίων στο κυτταρόπλασμα νευρώνων του πρόσθιου λοβού, όπως και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, ύστερα από νεκρωτομική εξέταση του εγκεφάλου ενός ασθενή που έπασχε από COVID-19 και είχε παρουσιάσει σύγχυση και εγκεφαλοπάθεια κατά την διάρκεια της λοίμωξης.

Πιο πρόσφατα, δεδομένα από νεκρωτομικά υλικά 27 ασθενών που πέθαναν από COVID-19 έδειξαν ότι παρόλο που ο SARS–CoV-2 προσβάλει κυρίως τα κύτταρα της αναπνευστικής οδού, μπορεί να ανιχνευτεί και σε άλλα όργανα, όπως ο εγκέφαλος αλλά με μικρότερο ιϊκό φορτίο. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν για να αποδειχτεί η νευροδιεισδυτικότητα του ιού.

Νευροπαθολογία

Παρόλο που η νευροπαθολογία της νόσου δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή, σταδιακά γίνονται βήματα προς την αποκάλυψη της. Τον Μάιο του 2020, ο Reichard και οι συνεργάτες του περιέγραψαν διάφορους τύπους παθολογικών βλαβών που μπορεί να συμβάλουν στις νευρολογικές εκδηλώσεις της νόσου. Μεταθανάτια εξέταση ενός 71-χρονου ασθενή με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS–CoV-2 αποκάλυψε μία ποικιλία νευροπαθολογικών αλλοιώσεων που μοιάζουν τόσο με αγγειακής όσο και με απομυελινωτικής αιτιολογίας. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονταν αιμορραγικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας, που αποτελούν χαρακτηριστικό στοιχείο της οξείας αιμορραγικής νεκρωτικής εγκεφαλίτιδας (acute haemorrhagic necrotizing encephalitis –ANE), με περιβάλλουσα αξονική βλάβη και μακροφάγα . Η υποφλοιώδης λευκή ουσία είχε συσσωματώματα μακροφάγων, απώλεια μυελίνης και περιαγγειακή βλάβη αντίστοιχη του συνδρόμου της οξείας διάσπαρτης εγκεφαλομυελίτιδας  (acute disseminated encephalomyelitis–ADEM). Ακόμα ταυτοποιήθηκαν εστιακές μικροσκοπικές βλάβες νέκρωσης με κεντρική απώλεια λευκής ουσίας και αξονική βλάβη καθώς και σπάνια μικροσκοπικά έμφρακτα νεοφλοιού. Συνολικά, η έλλειψη τυπικών χαρακτηριστικών ιϊκής και μετά-ιϊκής εγκεφαλίτιδας σε αυτόν τον ασθενή δεν συνάδει με την υπόθεση για την άμεση καταστροφική δράση του ιού στο ΚΝΣ, ενώ έμμεσα μας υποψιάζει για μια πιθανή δευτερογενή μεταλοιμώδη διαδικασία ύστερα από μια λανθάνουσα περίοδο από την αποδρομή της νόσου, η οποία θα ευθύνεται για τις νευρολογικές εκδηλώσεις.

Σε άλλες νευροπαθολογικές μελέτες που έγιναν δεν βρέθηκαν παθολογικά ευρήματα ή βρέθηκαν μη ειδικά ευρήματα. Αυτή η ετερογένεια ίσως επηρεάζεται από το γεγονός ότι παρόλο που όλοι αυτοί οι ασθενείς με COVID-19 που υποβλήθηκαν σε νευρολογική ανάλυση εμφάνισαν σημεία διαταραχής του ΚΝΣ, είχαν διαφορετικά νευρολογικά χαρακτηριστικά και άρα πιθανόν και διαφορετικές νευρολογικές νόσους.

Ανοσολογικοί μηχανισμοί

Εικ.1 Η καταιγίδα κυτοκινών και οι επιπτώσεις της στην COVID-19

Προς το παρόν λίγα γνωρίζουμε για την ανοσολογικούς μηχανισμούς του SARS–CoV-2. Παρόλα αυτά, λόγω της δομικής ομολογίας μεταξύ των SARS–CoV-2 και SARS–CoV, αυτοί οι δύο ιοί μπορεί να έχουν και κοινή ανοσοπαθογονικότητα. Πειραματικές ενδείξεις δείχνουν ότι η αυξημένη φλεγμονώδης απόκριση στον ιό, που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα κυτοκινών και χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-10 and TNF, μάλλον κατέχει βασικό ρόλο στην αρχική φάση της νόσου. Αυτή η απόκριση γνωστή και ως ‘καταιγίδα κυτοκινών’ και οι σοβαρές αναπνευστικές εκδηλώσεις του SARS–CoV-2, όπως το ARDS, μπορεί να αποτελούν συνέπεια μιας υπερφλεγμονώδους κατάστασης σαν αυτής που συναντάται στο σύνδρομο Kawasaki που παρατηρήθηκε σε παιδιά κατά την διάρκεια της πανδημίας. Μετρήσεις των ολικών συγκεντρώσεων Τ κυττάρων στον ορό όπως και των επιπέδων των CD4⁺ και CD8⁺ T κυττάρων, δείχνουν μια αντίστροφη συσχέτιση με τις συγκεντρώσεις κυτοκινών και είναι δραματικά μειωμένες κατά την οξεία φάση της λοίμωξης πριν αυξηθούν κατά την αποδρομή της νόσου. Ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι αυτή η διαταραχή του ανοσοποιητικού μπορεί να είναι πιο ισχυρός παράγοντας ιστικής πνευμονικής βλάβης από ότι η άμεση καταστροφική επίδραση του ιού και άρα, κάτι αντίστοιχο μπορεί να συμβαίνει και στο ΚΝΣ, προκαλώντας διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως είναι η εγκεφαλοπάθεια.

Βάσει αυτής της υπόθεσης, η ανοσοτροποποιητική θεραπεία θα μπορούσε να έχει βασικό ρόλο στην διαχείριση πολλών κλινικών εκδηλώσεων της COVID-19, συμπεριλαμβανομένης και της νευρολογικής νόσου.

Νευρολογικά Συμπτώματα

Στα νευρολογικά συμπτώματα που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα συγκαταλέγονται τα ακόλουθα: πονοκέφαλος, ζαλάδα, διαταραχή επιπέδου συνείδησης, δυσγευσία, ανοσμία, μυαλγία (που αποτελούν και τα πιο συχνά), καθώς και πιο σπάνιες εκδηλώσεις: αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια, επιληψία, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ανοσοεπαγώμενες νευρολογικές νόσοι (πχ Guillain–Barré syndrome, AIDP), νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις, οπτικές και κινητικές διαταραχές, ορισμένες από τις οποίες έχουν αναφερθεί μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών. Παρακάτω αναλύεται η παθοφυσιολογία των πιο ειδικών της νόσου νευρολογικών συμπτωμάτων.

Εικ.2: Νευρολογικές εκδηλώσεις COVID-19 σε ΚΝΣ και ΠΝΣ

-Διαταραχή Επιπέδου Συνείδησης

Η παθοφυσιολογία του διαταραγμένου επιπέδου συνείδησης σε ασθενείς με COVID-19 μάλλον είναι πολυπαραγοντική, συμπεριλαμβάνοντας άμεση λοίμωξη και βλάβη στο παρέγχυμα και τοξική-μεταβολική εγκεφαλοπάθεια. Η εγκεφαλοπάθεια συμβαίνει πιο συχνά σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, με συννοσηρότητες, με πολυοργανική συστηματική δυσλειτουργία (όπως είναι η υποξαιμία, η νεφρική και η ηπατική δυσλειτουργία) και με αυξημένους δείκτες συστηματικής φλεγμονής. Η εγκεφαλίτιδα θα μπορούσε να μπει στην διαφοροδιάγνωση της διαταραχής επιπέδου συνείδησης αν υπήρχαν ενδείξεις φλεγμονής του εγκεφάλου, όπως είναι η πλειοκυττάρωση στο ΕΝΥ, απεικονιστικές ή ιστολογικές αλλοιώσεις ή/και εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε ακόμα με σιγουριά ότι η εγκεφαλίτιδα αποτελεί εκδήλωση της COVID-19, καθώς αποτελέσματα μελέτης που έγινε σε ποντίκι έδειξαν ότι η παρουσία του ιού στο ΚΝΣ του ποντικιού προκάλεσε σχετικά περιορισμένη φλεγμονή, γεγονός που σημαίνει ότι τα σημεία φλεγμονής μπορεί να είναι μέτρια ή και απόντα ακόμα και σε ασθενείς με διείσδυση του ΚΝΣ από τον ιό.

-Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο

Η οξεία εγκεφαλική ισχαιμία φαίνεται να αποτελεί μια συχνή επιπλοκή της νόσου, παρόλο που ακόμα δεν έχει καθοριστεί με ακρίβεια ο επιπολασμός της. Οι ιϊκές λοιμώξεις είναι γνωστό ότι ενεργοποιούν τον πηκτικό μηχανισμό και ειδικά η νόσος COVID-19 επιπλέκεται συχνά από φαινόμενα πηκτικότητας επαγόμενα από την σήψη που χαρακτηρίζονται από αυξημένο χρόνο προθρομβίνης, αυξημένα επίπεδα Δ- διμερών (D–dimers) και θρομβοπενία χωρίς υπερινωδογοναιμία.  Πιο αναλυτικά, η υπερπηκτικότητα αυτή οφείλεται σε μια συστηματική φλεγμονώδη απάντηση επαγόμενη από την λοίμωξη που περιλαμβάνει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μικροθρόμβωση με οργανική ανεπάρκεια. Επιπλέον, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) ανιχνεύεται συχνά σε ασθενείς με COVID-19. Οι συνθήκες υποξίας που επικρατούν στην νόσο ίσως αποτελούν άλλη μια εξήγηση για την υπερπηκτικότητα της νόσου. Άλλη μια υπόθεση για το φαινόμενο αυτό που απαιτεί ακόμα περισσότερη έρευνα για να αποδειχτεί, είναι η σχετιζόμενη με την νόσο αύξηση ειδικών μορίων που επάγουν την πήξη, όπως είναι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Ακόμα, η άμεση ενδοθηλιακή βλάβη από τον SARS–CoV-2 θα μπορούσε να αποτελεί αίτιο ενεργοποίησης του καταρράκτη πήξης, όπως και η αγγειίτιδα των εγκεφαλικών αρτηριών λόγω πολλαπλασιασμού του ιού στα αρτηριακά τοιχώματα.

–Ανοσμία και Δυσγευσία

Η ανοσμία και η δυσγευσία είναι τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα του ΠΝΣ των ασθενών με COVID-19 και μάλιστα αποτελούν χρήσιμους διαγνωστικούς δείκτες μιας και εμφανίζονται στα πρώτα στάδια της νόσου. Η πιθανότερη αιτία των συμπτωμάτων αυτών είναι η προσβολή και καταστροφή των κυττάρων του οσφρητικού επιθηλίου που εκφράζουν τον υποδοχέα ACE2.

-Νευροπάθειες

Μέχρι ώρας έχουν παρατηρηθεί ορισμένες περιπτώσεις ασθενών με COVID-19 που εκδήλωσαν το σύνδρομο Guillain–Barré (GBS). Πιο συγκεκριμένα, σε μελέτη που έγινε στην Νότια Ιταλία από τον Toscano και τους συνεργάτες του, ανιχνεύτηκε GBS σε 5 από τους 1,000–1,200 ασθενείς με COVID-19 σε διάστημα ενός μήνα, δείχνοντας ότι το σύνδρομο αυτό είναι πιο συχνό σε ασθενείς με COVID-19 από ότι στον γενικό πληθυσμό, όπου η επίπτωση είναι ~1 στους 100.000 ασθενείς τον χρόνο. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν την υπόθεση ότι ο SARS–CoV-2 μπορεί να προκαλέσει ανοσοεπαγώμενη βλάβη στα νεύρα μετά από μια λανθάνουσα περίοδο από την αποδρομή της νόσου. Πρόσφατες αναφορές για πιθανώς ανοσοεπαγόμενες καταστάσεις, όπως είναι το ΑΝΕ και το ΑDEM, σε ασθενείς με COVID-19 συνηγορούν υπέρ αυτής της υπόθεσης. Το σημαντικό είναι ότι κάποιοι ασθενείς με SARS–CoV-2 σχετιζόμενο GBS δεν είχαν καθόλου συμπτώματα της νόσου COVID-19, συνεπώς θα μπορούσε το GBS να αποτελέσει μια πρώτη εκδήλωση της λοίμωξης από SARS–CoV-2 σε ορισμένα άτομα και σημεία όπως η λεμφοπενία ή/και η θρομβοπενία θα μπορούσαν να αποτελούν λόγους για να υποψιαζόμαστε νόσο COVID-19 σε κατά τα άλλα ασυμπτωματικούς ασθενείς με οξέα νευρολογικά συμπτώματα.

Εικ. 3: Πιθανοί μηχανισμοί νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με λοίμωξη SARS–CoV-2.

1.ADEM, acute disseminated encephalomyelitis; ANE, acute necrotizing encephalopathy; GBS, Guillain–Barré syndrome.

Συμπεράσματα

Δεδομένων των γνώσεων που έχουμε από τους άλλους κορωνοϊούς και αναπνευστικούς ιούς, οι νευρολογικές εκδηλώσεις από το ΚΝΣ και το ΠΝΣ που σχετίζονται με τον COVID-19 δεν μας εκπλήσσουν. Από την άλλη, πρέπει να γίνουν περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς θετικούς στον SARS–CoV-2 που δεν εμφανίζουν τα τυπικά χαρακτηριστικά της νόσου για να διαπιστωθεί αν σε αυτές τις περιπτώσεις ο ιός αποτελεί την αιτία των νευρολογικών συμπτωμάτων ή απλά μια σύμπτωση.

Παρόλο που το ποσοστό των ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις είναι μικρό συγκριτικά με αυτό των ασθενών με αναπνευστική νόσο, η εξέλιξη της πανδημίας και η πρόβλεψη ότι περίπου το 50–80% του συνολικού πληθυσμού μπορεί να μολυνθεί από τον ιό πριν διαμορφωθεί ανοσία αγέλης δημιουργεί την πιθανότητα αύξησης του συνολικού αριθμού ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις.

Τέλος, οι νευρολογικές επιπλοκές, κυρίως η εγκεφαλίτιδα και το εγκεφαλικό επεισόδιο, μπορούν να προκαλέσουν δια βίου αναπηρία με ό,τι αυτό συνεπάγεται (επιβάρυνση του συστήματος υγείας, κοινωνικό και οικονομικό κόστος). Γι’ αυτό, πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση από την μεριά των ειδικών για την άμεση διάγνωση των νευρολογικών επιπλοκών στους ασθενείς με COVID-19, ενώ κρίνεται αναγκαία η διενέργεια περαιτέρω, πιο εκτεταμένων κλινικών και επιδημιολογικών μελετών, ώστε διαπιστωθούν με ακρίβεια η επίπτωση, οι βιολογικοί μηχανισμοί και οι πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι των νευρολογικών εκδηλώσεων.

Βιβλιογραφία

• https://www.nature.com/articles/s41582-020-0398-3

• https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30221-0/fulltext

• https://covid19.who.int/?gclid=CjwKCAiAoOz–BRBdEiwAyuvA69thXbF2NeFyamjRjaQJ2-QCQ0eCQHRn8rKccwmwaHXwavFjTjtlJRoCEg4QAvD_BwE

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/

• https://www.webmd.com/lung/news/20201005/8-in-10-covid-19-patients-suffer-neurological-symptoms-study-finds

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7444681/

• https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01648/full

• https://www.trtworld.com/life/as-pandemic-deepens-covid-19-symptoms-multiply-36131

 Σοφία Κριλή

Γενικά για τον COVID-19

Η ασθένεια κορωνοϊού 2019 (Corona virus disease 2019, COVID-19) είναι μία μολυσματική νόσος που προκαλείται από τον κορωνοϊό SARS-CoV-2. Ο νέος αυτός τύπος κορωνοϊού εντοπίστηκε για πρώτη φορά στην πόλη Γουχάν της Κίνας τον Δεκέμβρη του 2019 και έκτοτε έχουν αναφερθεί λοιμώξεις σε άλλες 212 χώρες και εδάφη, πάνω από 72 εκατομμύρια κρούσματα και περισσότεροι από 1.6 εκατομμύρια θάνατοι καθιστώντας την COVID-19 την σοβαρότερη και μεγαλύτερη πανδημία που έχει συναντήσει η ανθρωπότητα ύστερα από την ισπανική γρίπη το 1918.

O ιός μεταδίδεται από άνθρωπο σε άνθρωπο μέσω αναπνευστικών σταγονιδίων (τα οποία παράγονται κατά τη διάρκεια του βήχα, του φταρνίσματος, ή της ομιλίας), μέσω αερολύματος και επιμολυσμένων επιφανειών. Από την στιγμή της έκθεσης έως την εμφάνιση συμπτωμάτων (χρόνος επώασης) μεσολαβούν 2 έως 14 ημέρες (συχνότερα 4-5 ημέρες). Η διάγνωση γίνεται με την αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR) με το δείγμα να λαμβάνεται από ρινοφαρυγγικό ή στοματοφαρυγγικό επίχρισμα, ενώ πλέον βρίσκονται σε ευρεία χρήση και τα rapid tests για την ανίχνευση αντιγόνων του ιού όπως και τα τεστ ανίχνευσης αντισωμάτων έναντι του ιού. Η gold standard διαγνωστική μέθοδος, ωστόσο, είναι αυτή της ανίχνευσης του RNA του ιού μέσω RT–PCR (Reverse transcription-polymerase chain reaction). Η υποψία για τη διάγνωση θα τεθεί μέσω συνδυασμού συμπτωμάτων, παραγόντων κινδύνου και των ευρημάτων στην ακτινογραφία ή την αξονική τομογραφία θώρακα, η οποία συχνά εμφανίζει χαρακτηριστικά άτυπης πνευμονίας.

Στα συχνότερα συμπτώματα της νόσου συγκαταλέγονται ο πυρετός, ο ξηρός βήχας και η έντονη σωματική εξάντληση. Λιγότερο συχνά παρατηρούνται: μυαλγία, απόχρεμψη, πονόλαιμος, ρινική καταρροή, δύσπνοια, ανοσμία, δυσγευσία, κεφαλαλγία και γαστρεντερικές διαταραχές. Ενώ η πλειονότητα των ασθενών (81%) παρουσιάζουν ήπια ή και καθόλου συμπτώματα, ορισμένοι ασθενείς εκδηλώνουν σοβαρή νόσο (14%) έως και κρίσιμης βαρύτητας νόσο (5%) με την εμφάνιση οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας, σηπτικού σοκ (σηπτική καταπληξία) ή συνδρόμου πολυοργανικής ανεπάρκειας.

Παρόλο που ακόμα προσπαθούμε να κατανοήσουμε την συνδρομική πολυπλοκότητα της νόσου, ολοένα και αυξάνονται οι ενδείξεις ότι η νόσος δεν περιορίζεται στον αναπνευστικό σύστημα και ότι ο SARS-CoV-2 έχει τροπισμό πέρα από το αναπνευστικό σύστημα και για άλλα όργανα, όπως είναι η καρδιά, οι νεφροί, το ήπαρ, το δέρμα και ο εγκέφαλος. Το γεγονός αυτό οφείλεται στην έκφραση του κύριου υποδοχέα δέσμευσης του ιού (ACE2) σε όλους αυτούς τους ιστούς. Πιο συγκεκριμένα, όσον αφορά το νευρικό σύστημα οι αναφορές για νευρολογικές εκδηλώσεις σε άτομα που νοσούν από COVID-19 συνεχώς αυξάνονται εγείροντας ερωτήματα στην επιστημονική κοινότητα σχετικά με τους πιθανούς βιολογικούς μηχανισμούς που τις προκαλούν.

Επιδημιολογικά δεδομένα

Η βιβλιογραφία σχετικά με τα νευρολογικά χαρακτηριστικά της COVID-19 περιλαμβάνει έναν μεγάλο αριθμό αναφορών περιστατικών (case reports) αλλά μόνο λίγες σειρές περιστατικών (case series). Συνεπώς, το να υπολογίσουμε με ακρίβεια την επίπτωση και τον επιπολασμό των νευρολογικών εκδηλώσεων είναι δύσκολο.

Όπως φαίνεται και στον παρακάτω πίνακα, στην πρώτη σειρά περιστατικών στην Γουχάν της Κίνας, ο Mao και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 78 από τους 214 ασθενείς με COVID-19 (36.4%), στην Ισπανία αντίστοιχα ο Romero–Sánchez και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 483 από τους 841 ασθενείς με COVID-19 (57.4%). Ύστερα, ο Pinna και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 50 από τους 650 νοσηλευόμενους ασθενείς με COVID-19 (7.7%) στο Σικάγο, και στο Ιλινόις, και ο Karadaş και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα σε 83 από τους 239 ασθενείς με COVID-19 (34.9%) στην Ανκάρα της Τουρκίας. Σε μια σειρά περιστατικών από 56 νοσοκομεία-κέντρα θεραπείας κορωναιού στην Κίνα, ο Xiong και οι συνεργάτες του ανίχνευσαν πρωτοεμφανιζόμενα νευρολογικά συμπτώματα 39 από τους 917 ασθενείς με COVID-19 (4.2%).

Πίνακας 1: Η επίπτωση την νευρολογικών εκδηλώσεων σχτειζόμενων με COVID-19

1. AIDP, acute inflammatory demyelinating polyneuropathy; COVID-19, coronavirus disease 2019; NR, not reported. ^aNumber (percentage) of patients with neurological symptoms. ^bStudies included only patients with neurological manifestations.

Σε μια πιο πρόσφατη μελέτη (Οκτώβριος 2020), οι ερευνητές ανέλυσαν τα δεδομένα περισσότερων από 500 ασθενών νοσηλευόμενων για COVID-19 στο νοτιοδυτικό Σικάγο και ανίχνευσαν νευρολογικά συμπτώματα στο 42% των ασθενών κατά την έναρξη των συμπτωμάτων της νόσου, στο 63% των ασθενών όταν νοσηλεύτηκαν και στο 82% των ασθενών σε οποιαδήποτε στιγμή κατά την διάρκεια της νόσου.

Πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν μυαλγίες (45%) και κεφαλαλγίες (38%), ενώ εγκεφαλοπάθεια και ζαλάδα παρατηρήθηκε σχεδόν στο 1/3 των ασθενών. Επίσης, ένα 16% είχε γευστικές διαταραχές και ένα 11% εμφάνισε οσφρητικές διαταραχές.

Μετά την έξοδο από το νοσοκομείο μόνο το 32% των ασθενών με εγκεφαλοπάθεια ήταν ικανό να αυτοεξυπηρετείται σε σύγκριση με το 89% αυτών που δεν ανέπτυξε εγκεφαλοπάθεια. Επιπλέον, η θνητότητα σε ασθενείς με εγκεφαλοπάθεια ήταν αρκετά υψηλότερη (περίπου 22%) σε σχέση με αυτούς χωρίς εγκεφαλοπάθεια (3%), καταδεικνύοντας ότι η εγκεφαλοπάθεια αποτελεί την πιο σοβαρή νευρολογική εκδήλωση της νόσου, σύμφωνα με τον Dr. Igor Koralnik (υπεύθυνο της Νευρο-COVID-19 κλινικής στο Northwestern Memorial Hospital στο Σικάγο).

 Παρόλο που αυτές οι αναλύσεις μας παρέχουν χρήσιμες πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές νευρολογικές επιπτώσεις που σχετίζονται με την λοίμωξη, υπάρχουν ορισμένοι περιορισμοί στην ερμηνεία αυτών των αποτελεσμάτων. Αρχικά, η κατηγορία ‘νευρολογικά συμπτώματα’ δεν είναι ξεκάθαρα ορισμένη με αποτέλεσμα την μεταβλητότητα μεταξύ των διαφόρων μελετών. Για παράδειγμα, σε αντίθεση με τις άλλες μελέτες, ο Xiong και οι συνεργάτες του απέκλεισαν από την ομάδα ασθενών αυτούς που είχαν μόνο μη ειδικά νευρολογικά συμπτώματα (που είναι πολύ πιθανό να οφείλονται σε συστηματική νόσο) όπως είναι η ζαλάδα, ο πονοκέφαλος, η κόπωση και η μυαλγία, όπως και ασθενείς των οποίων τα νευρολογικά συμπτώματα, όπως είναι η διαταραγμένη συνείδηση, μπορούσαν να αποδοθούν στην νάρκωση κατά την διάρκεια του τεχνητού αερισμού.

Επιπλέον, κατά την διάρκεια της πανδημίας η νευροαπεικόνιση (πχ με MRI) και οι διαγνωστικές μέθοδοι (πχ οσφυονωτιαία παρακέντηση, ηλεκτρομυογραφία) αποφεύγονταν για να μειωθεί ο κίνδυνος μετάδοσης. Επομένως, όλα αυτά τα καταγεγραμμένα συμπτώματα βασίζονται κυρίως σε υποκειμενικές περιγραφές των ασθενών. Τέλος, επειδή όλες αυτές οι μελέτες προέρχονται από νοσοκομειακούς ασθενείς, δεν αντανακλούν απαραίτητα την αληθινή επίπτωση των νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με COVID-19 στην κοινότητα.

Συνεπώς, αυτές οι μικρές σειρές περιστατικών δεν μπορούν να αντιπροσωπεύσουν ολόκληρο το εύρος των νευρολογικών εκδηλώσεων της COVID-19 και υπάρχουν πολλά ακόμα να μάθουμε κυρίως μέσω ενδελεχών νευρολογικών τεστ σε μεγάλες ομάδες ασθενών με επιβεβαιωμένη λοίμωξη. Ωστόσο, η συνολική εικόνα που προκύπτει μέσα από όλα αυτά τα περιστατικά δείχνει ότι τα νευρολογικά συμπτώματα κυμαίνονται από μη ειδικά (πχ ζαλάδα, μυοπάθεια, πονοκέφαλος) έως και πιο ειδικά (πχ αγευσία, ανοσμία, επιληψία, εγκεφαλικό, διαταραγμένη συνείδηση) και παρόλο που αρκετά από τα μη ειδικά συμπτώματα έχουν την τάση να εκδηλώνονται πιο νωρίς, τα περισσότερα από τα ειδικά συμπτώματα (με εξαίρεση την αγευσία και την ανοσμία) αναφέρονται σε σοβαρά επηρεασμένους από την νόσο ασθενείς.

Βιολογικοί μηχανισμοί

Μέχρι στιγμής, έχουν προταθεί τρεις διαφορετικοί βιολογικοί μηχανισμοί που θα μπορούσαν να προκαλέσουν τα νευρολογικά συμπτώματα που προαναφέρθηκαν. Σε αυτούς συμπεριλαμβάνονται η άμεση ιϊκή λόιμωξη του ΚΝΣ (κεντρικού νευρικού συστήματος), οι μη ειδικές επιπλοκές της πνευμονικής και συστηματικής νόσου COVID-19 και οι μεταλοιμώδεις ανοσοεπαγώμενες επιπλοκές στο νευρικό και αγγειακό σύστημα. Ας εξετάσουμε, όμως, πρώτα τις ενδείξεις που οδήγησαν σε αυτό το συμπέρασμα.

SARS–CoV-2 και άλλοι κορωνοιοί

Ο SARS–CoV-2 είναι ένας καινούριος RNA ιός και ο έβδομος γνωστός ανθρώπινος κωρονοϊός. Αυτός ο καινούριος ιός είναι παρόμοιος με τον ήδη υπάρχον κορωναιό που προκαλεί το σύνδρομο σοβαρής οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (Severe acute respiratory syndrome coronavirus –SARS–CoV) καθώς και με τον κωροναιό που προκαλεί το αναπνευστικό σύνδρομο της Μέσης Ανατολής (Middle East respiratory syndrome coronavirus –MERS–CoV). Σαν πολλούς άλλους κορωνοίούς, ο SARS–CoV-2 θεωρείται ότι ξεκίνησε από νυχτερίδες, καθώς έχει ομοιότητα νουκλεοτιδικής αλληλουχίας (ομολογία) κατά 79.5% με τον SARS–CoV και 89–96% με τους αντίστοιχους κορωνοϊούς των νυχτερίδων. Υποθέτουμε ότι ο SARS–CoV-2 μεταδόθηκε από τις νυχτερίδες μέσω ενός ενδιάμεσου ξενιστή, πιθανώς μέσω ενός Μαλαισιανού μυρμηγκοφάγου, στον άνθρωπο, όπως έκανε και ο SARS–CoV.

Από τους ήδη ταυτοποιημένους κορωνοϊούς τουλάχιστον τρεις (συμπεριλαμβανομένου του SARS–CoV)  είναι νευροτρόποι και νευροδιεισδυτικοί. Και ο SARS–CoV-2 και ο SARS–CoV εισέρχονται στα ανθρώπινα κύτταρα μέσω του υποδοχέα ACE2, συνεπώς, όπως ο SARS–CoV έτσι και ο SARS–CoV-2 μπορεί επίσης να είναι ικανός να διεισδύσει στο ΚΝΣ. Επιπλέον, η δομή και ο τρόπος αντιγραφής του SARS–CoV-2 μοιάζει με αυτούς κάποιων νευροδιεισδυτικών ζωικών κορωνοϊών, όπως είναι ο ιός της ηπατίτιδας των ποντικιών (mouse hepatitis virus–MHV). Ο MHV, λοιπόν, έχει αποδειχτεί ότι παραμένει στο ΚΝΣ των ποντικιών μετά την οξεία λοίμωξη και προκαλεί μια ανοσοεπαγώμενη χρόνια απομυελινωτική νόσο παρόμοια με την Σκλήρυνση κατά πλάκας στον άνθρωπο.

Όλες αυτές οι παρατηρήσεις, έχουν δημιουργήσει την υπόθεση για την πιθανή συμμετοχή του SARS–CoV-2 σε νευρολογικές νόσους. Ωστόσο, δεν μπορούμε ακόμα να βγάλουμε απόλυτα συμπεράσματα για την νευροδιεισδυτικότητα του ιού, καθώς ο μηχανισμός με τον οποίο μπορεί ο ιός να φτάνει στο ΚΝΣ παραμένει άγνωστος.

Η νευροδιεισδυτικότητα του SARS–CoV-2

Μία σημαντική ένδειξη ότι ο SARS–CoV-2 μπορεί να διεισδύσει στο ΚΝΣ θα ήταν η ανίχνευσή του στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) του νοσούντα. Τον Μάιο του 2020, ο Moriguchi και οι συνεργάτες του ήταν οι πρώτοι που ανέφεραν την παρουσία του RNA του  SARS–CoV-2 μέσω RT–PCR στο ΕΝΥ ενός ασθενούς με εγκεφαλοπάθεια και COVID-19, και έκτοτε κι άλλες αντίστοιχες περιπτώσεις έχουν αναφερθεί. Παρόλα αυτά, ο SARS–CoV-2 δεν έχει ανιχνευτεί στην πλειονότητα των ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις που πάσχουν από την νόσο και επιπλέον, η διάγνωση με την τεχνική PCR μπορεί να έχει και ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Βέβαια, η απουσία του ιού στο ΕΝΥ των ασθενών με εγκεφαλοπάθεια και COVID-19 μπορεί να αποδοθεί σε διάφορα αίτια, όπως για παράδειγμα στην παραμονή του ιού στα κύτταρα του ΚΝΣ χωρίς αυτός να εισέρχεται στο ΕΝΥ ή στα μη ανιχνεύσιμα επίπεδα του ιού στο ΕΝΥ. Ωστόσο, η παρουσία φλεγμονής στο ΚΝΣ, όπως δείχνει η πλειοκυττάρωση και τα αυξημένα επίπεδα πρωτεινών στο ΕΝΥ σε συνδυασμό με την αποτυχία ανίχνευσης του ιού σε αυτό, αυξάνουν την πιθανότητα να οφείλεται η εγκεφαλίτιδα σε ανοσομεσολαβούμενους φλεγμονώδεις μηχανισμούς χωρίς την άμεση ιϊκή προσβολή του ΚΝΣ.

Επίσης, η ανίχνευση ιϊκού RNA σε ιστικά εγκεφαλικά δείγματα θα υποστήριζε την υπόθεση νευροδιεισδυτικότητας του ιού. Έτσι, ο Paniz–Mondolfi και οι συνεργάτες του παρείχαν την πρώτη απόδειξη παρουσίας SARS–CoV-2 ιϊκών σωματιδίων στο κυτταρόπλασμα νευρώνων του πρόσθιου λοβού, όπως και στα ενδοθηλιακά κύτταρα του εγκεφάλου, ύστερα από νεκρωτομική εξέταση του εγκεφάλου ενός ασθενή που έπασχε από COVID-19 και είχε παρουσιάσει σύγχυση και εγκεφαλοπάθεια κατά την διάρκεια της λοίμωξης.

Πιο πρόσφατα, δεδομένα από νεκρωτομικά υλικά 27 ασθενών που πέθαναν από COVID-19 έδειξαν ότι παρόλο που ο SARS–CoV-2 προσβάλει κυρίως τα κύτταρα της αναπνευστικής οδού, μπορεί να ανιχνευτεί και σε άλλα όργανα, όπως ο εγκέφαλος αλλά με μικρότερο ιϊκό φορτίο. Ωστόσο, αυτά τα αποτελέσματα πρέπει να επιβεβαιωθούν για να αποδειχτεί η νευροδιεισδυτικότητα του ιού.

Νευροπαθολογία

Παρόλο που η νευροπαθολογία της νόσου δεν είναι ακόμα πλήρως κατανοητή, σταδιακά γίνονται βήματα προς την αποκάλυψη της. Τον Μάιο του 2020, ο Reichard και οι συνεργάτες του περιέγραψαν διάφορους τύπους παθολογικών βλαβών που μπορεί να συμβάλουν στις νευρολογικές εκδηλώσεις της νόσου. Μεταθανάτια εξέταση ενός 71-χρονου ασθενή με επιβεβαιωμένη λοίμωξη από SARS–CoV-2 αποκάλυψε μία ποικιλία νευροπαθολογικών αλλοιώσεων που μοιάζουν τόσο με αγγειακής όσο και με απομυελινωτικής αιτιολογίας. Σε αυτές συμπεριλαμβάνονταν αιμορραγικές αλλοιώσεις της λευκής ουσίας, που αποτελούν χαρακτηριστικό στοιχείο της οξείας αιμορραγικής νεκρωτικής εγκεφαλίτιδας (acute haemorrhagic necrotizing encephalitis –ANE), με περιβάλλουσα αξονική βλάβη και μακροφάγα . Η υποφλοιώδης λευκή ουσία είχε συσσωματώματα μακροφάγων, απώλεια μυελίνης και περιαγγειακή βλάβη αντίστοιχη του συνδρόμου της οξείας διάσπαρτης εγκεφαλομυελίτιδας  (acute disseminated encephalomyelitis–ADEM). Ακόμα ταυτοποιήθηκαν εστιακές μικροσκοπικές βλάβες νέκρωσης με κεντρική απώλεια λευκής ουσίας και αξονική βλάβη καθώς και σπάνια μικροσκοπικά έμφρακτα νεοφλοιού. Συνολικά, η έλλειψη τυπικών χαρακτηριστικών ιϊκής και μετά-ιϊκής εγκεφαλίτιδας σε αυτόν τον ασθενή δεν συνάδει με την υπόθεση για την άμεση καταστροφική δράση του ιού στο ΚΝΣ, ενώ έμμεσα μας υποψιάζει για μια πιθανή δευτερογενή μεταλοιμώδη διαδικασία ύστερα από μια λανθάνουσα περίοδο από την αποδρομή της νόσου, η οποία θα ευθύνεται για τις νευρολογικές εκδηλώσεις.

Σε άλλες νευροπαθολογικές μελέτες που έγιναν δεν βρέθηκαν παθολογικά ευρήματα ή βρέθηκαν μη ειδικά ευρήματα. Αυτή η ετερογένεια ίσως επηρεάζεται από το γεγονός ότι παρόλο που όλοι αυτοί οι ασθενείς με COVID-19 που υποβλήθηκαν σε νευρολογική ανάλυση εμφάνισαν σημεία διαταραχής του ΚΝΣ, είχαν διαφορετικά νευρολογικά χαρακτηριστικά και άρα πιθανόν και διαφορετικές νευρολογικές νόσους.

Ανοσολογικοί μηχανισμοί

Εικ.1 Η καταιγίδα κυτοκινών και οι επιπτώσεις της στην COVID-19

Προς το παρόν λίγα γνωρίζουμε για την ανοσολογικούς μηχανισμούς του SARS–CoV-2. Παρόλα αυτά, λόγω της δομικής ομολογίας μεταξύ των SARS–CoV-2 και SARS–CoV, αυτοί οι δύο ιοί μπορεί να έχουν και κοινή ανοσοπαθογονικότητα. Πειραματικές ενδείξεις δείχνουν ότι η αυξημένη φλεγμονώδης απόκριση στον ιό, που χαρακτηρίζεται από αυξημένα επίπεδα κυτοκινών και χημειοκινών, συμπεριλαμβανομένων των IL-6, IL-10 and TNF, μάλλον κατέχει βασικό ρόλο στην αρχική φάση της νόσου. Αυτή η απόκριση γνωστή και ως ‘καταιγίδα κυτοκινών’ και οι σοβαρές αναπνευστικές εκδηλώσεις του SARS–CoV-2, όπως το ARDS, μπορεί να αποτελούν συνέπεια μιας υπερφλεγμονώδους κατάστασης σαν αυτής που συναντάται στο σύνδρομο Kawasaki που παρατηρήθηκε σε παιδιά κατά την διάρκεια της πανδημίας. Μετρήσεις των ολικών συγκεντρώσεων Τ κυττάρων στον ορό όπως και των επιπέδων των CD4⁺ και CD8⁺ T κυττάρων, δείχνουν μια αντίστροφη συσχέτιση με τις συγκεντρώσεις κυτοκινών και είναι δραματικά μειωμένες κατά την οξεία φάση της λοίμωξης πριν αυξηθούν κατά την αποδρομή της νόσου. Ορισμένοι ερευνητές έχουν προτείνει ότι αυτή η διαταραχή του ανοσοποιητικού μπορεί να είναι πιο ισχυρός παράγοντας ιστικής πνευμονικής βλάβης από ότι η άμεση καταστροφική επίδραση του ιού και άρα, κάτι αντίστοιχο μπορεί να συμβαίνει και στο ΚΝΣ, προκαλώντας διάφορα κλινικά χαρακτηριστικά, όπως είναι η εγκεφαλοπάθεια.

Βάσει αυτής της υπόθεσης, η ανοσοτροποποιητική θεραπεία θα μπορούσε να έχει βασικό ρόλο στην διαχείριση πολλών κλινικών εκδηλώσεων της COVID-19, συμπεριλαμβανομένης και της νευρολογικής νόσου.

Νευρολογικά Συμπτώματα

Στα νευρολογικά συμπτώματα που έχουν αναφερθεί μέχρι σήμερα συγκαταλέγονται τα ακόλουθα: πονοκέφαλος, ζαλάδα, διαταραχή επιπέδου συνείδησης, δυσγευσία, ανοσμία, μυαλγία (που αποτελούν και τα πιο συχνά), καθώς και πιο σπάνιες εκδηλώσεις: αγγειοεγκεφαλικά επεισόδια, επιληψία, μηνιγγοεγκεφαλίτιδα, ανοσοεπαγώμενες νευρολογικές νόσοι (πχ Guillain–Barré syndrome, AIDP), νευροψυχιατρικές εκδηλώσεις, οπτικές και κινητικές διαταραχές, ορισμένες από τις οποίες έχουν αναφερθεί μόνο σε μεμονωμένες περιπτώσεις ασθενών. Παρακάτω αναλύεται η παθοφυσιολογία των πιο ειδικών της νόσου νευρολογικών συμπτωμάτων.

Εικ.2: Νευρολογικές εκδηλώσεις COVID-19 σε ΚΝΣ και ΠΝΣ

-Διαταραχή Επιπέδου Συνείδησης

Η παθοφυσιολογία του διαταραγμένου επιπέδου συνείδησης σε ασθενείς με COVID-19 μάλλον είναι πολυπαραγοντική, συμπεριλαμβάνοντας άμεση λοίμωξη και βλάβη στο παρέγχυμα και τοξική-μεταβολική εγκεφαλοπάθεια. Η εγκεφαλοπάθεια συμβαίνει πιο συχνά σε ασθενείς με σοβαρή νόσο, με συννοσηρότητες, με πολυοργανική συστηματική δυσλειτουργία (όπως είναι η υποξαιμία, η νεφρική και η ηπατική δυσλειτουργία) και με αυξημένους δείκτες συστηματικής φλεγμονής. Η εγκεφαλίτιδα θα μπορούσε να μπει στην διαφοροδιάγνωση της διαταραχής επιπέδου συνείδησης αν υπήρχαν ενδείξεις φλεγμονής του εγκεφάλου, όπως είναι η πλειοκυττάρωση στο ΕΝΥ, απεικονιστικές ή ιστολογικές αλλοιώσεις ή/και εστιακές επιληπτικές κρίσεις. Ωστόσο, δεν γνωρίζουμε ακόμα με σιγουριά ότι η εγκεφαλίτιδα αποτελεί εκδήλωση της COVID-19, καθώς αποτελέσματα μελέτης που έγινε σε ποντίκι έδειξαν ότι η παρουσία του ιού στο ΚΝΣ του ποντικιού προκάλεσε σχετικά περιορισμένη φλεγμονή, γεγονός που σημαίνει ότι τα σημεία φλεγμονής μπορεί να είναι μέτρια ή και απόντα ακόμα και σε ασθενείς με διείσδυση του ΚΝΣ από τον ιό.

-Αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο

Η οξεία εγκεφαλική ισχαιμία φαίνεται να αποτελεί μια συχνή επιπλοκή της νόσου, παρόλο που ακόμα δεν έχει καθοριστεί με ακρίβεια ο επιπολασμός της. Οι ιϊκές λοιμώξεις είναι γνωστό ότι ενεργοποιούν τον πηκτικό μηχανισμό και ειδικά η νόσος COVID-19 επιπλέκεται συχνά από φαινόμενα πηκτικότητας επαγόμενα από την σήψη που χαρακτηρίζονται από αυξημένο χρόνο προθρομβίνης, αυξημένα επίπεδα Δ- διμερών (D–dimers) και θρομβοπενία χωρίς υπερινωδογοναιμία.  Πιο αναλυτικά, η υπερπηκτικότητα αυτή οφείλεται σε μια συστηματική φλεγμονώδη απάντηση επαγόμενη από την λοίμωξη που περιλαμβάνει ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και μικροθρόμβωση με οργανική ανεπάρκεια. Επιπλέον, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη (DIC) ανιχνεύεται συχνά σε ασθενείς με COVID-19. Οι συνθήκες υποξίας που επικρατούν στην νόσο ίσως αποτελούν άλλη μια εξήγηση για την υπερπηκτικότητα της νόσου. Άλλη μια υπόθεση για το φαινόμενο αυτό που απαιτεί ακόμα περισσότερη έρευνα για να αποδειχτεί, είναι η σχετιζόμενη με την νόσο αύξηση ειδικών μορίων που επάγουν την πήξη, όπως είναι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα. Ακόμα, η άμεση ενδοθηλιακή βλάβη από τον SARS–CoV-2 θα μπορούσε να αποτελεί αίτιο ενεργοποίησης του καταρράκτη πήξης, όπως και η αγγειίτιδα των εγκεφαλικών αρτηριών λόγω πολλαπλασιασμού του ιού στα αρτηριακά τοιχώματα.

–Ανοσμία και Δυσγευσία

Η ανοσμία και η δυσγευσία είναι τα πιο συχνά αναφερόμενα συμπτώματα του ΠΝΣ των ασθενών με COVID-19 και μάλιστα αποτελούν χρήσιμους διαγνωστικούς δείκτες μιας και εμφανίζονται στα πρώτα στάδια της νόσου. Η πιθανότερη αιτία των συμπτωμάτων αυτών είναι η προσβολή και καταστροφή των κυττάρων του οσφρητικού επιθηλίου που εκφράζουν τον υποδοχέα ACE2.

-Νευροπάθειες

Μέχρι ώρας έχουν παρατηρηθεί ορισμένες περιπτώσεις ασθενών με COVID-19 που εκδήλωσαν το σύνδρομο Guillain–Barré (GBS). Πιο συγκεκριμένα, σε μελέτη που έγινε στην Νότια Ιταλία από τον Toscano και τους συνεργάτες του, ανιχνεύτηκε GBS σε 5 από τους 1,000–1,200 ασθενείς με COVID-19 σε διάστημα ενός μήνα, δείχνοντας ότι το σύνδρομο αυτό είναι πιο συχνό σε ασθενείς με COVID-19 από ότι στον γενικό πληθυσμό, όπου η επίπτωση είναι ~1 στους 100.000 ασθενείς τον χρόνο. Τα ευρήματα αυτά ενισχύουν την υπόθεση ότι ο SARS–CoV-2 μπορεί να προκαλέσει ανοσοεπαγώμενη βλάβη στα νεύρα μετά από μια λανθάνουσα περίοδο από την αποδρομή της νόσου. Πρόσφατες αναφορές για πιθανώς ανοσοεπαγόμενες καταστάσεις, όπως είναι το ΑΝΕ και το ΑDEM, σε ασθενείς με COVID-19 συνηγορούν υπέρ αυτής της υπόθεσης. Το σημαντικό είναι ότι κάποιοι ασθενείς με SARS–CoV-2 σχετιζόμενο GBS δεν είχαν καθόλου συμπτώματα της νόσου COVID-19, συνεπώς θα μπορούσε το GBS να αποτελέσει μια πρώτη εκδήλωση της λοίμωξης από SARS–CoV-2 σε ορισμένα άτομα και σημεία όπως η λεμφοπενία ή/και η θρομβοπενία θα μπορούσαν να αποτελούν λόγους για να υποψιαζόμαστε νόσο COVID-19 σε κατά τα άλλα ασυμπτωματικούς ασθενείς με οξέα νευρολογικά συμπτώματα.

Εικ. 3: Πιθανοί μηχανισμοί νευρολογικών εκδηλώσεων σε ασθενείς με λοίμωξη SARS–CoV-2.

1.ADEM, acute disseminated encephalomyelitis; ANE, acute necrotizing encephalopathy; GBS, Guillain–Barré syndrome.

Συμπεράσματα

Δεδομένων των γνώσεων που έχουμε από τους άλλους κορωνοϊούς και αναπνευστικούς ιούς, οι νευρολογικές εκδηλώσεις από το ΚΝΣ και το ΠΝΣ που σχετίζονται με τον COVID-19 δεν μας εκπλήσσουν. Από την άλλη, πρέπει να γίνουν περαιτέρω μελέτες σε ασθενείς θετικούς στον SARS–CoV-2 που δεν εμφανίζουν τα τυπικά χαρακτηριστικά της νόσου για να διαπιστωθεί αν σε αυτές τις περιπτώσεις ο ιός αποτελεί την αιτία των νευρολογικών συμπτωμάτων ή απλά μια σύμπτωση.

Παρόλο που το ποσοστό των ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις είναι μικρό συγκριτικά με αυτό των ασθενών με αναπνευστική νόσο, η εξέλιξη της πανδημίας και η πρόβλεψη ότι περίπου το 50–80% του συνολικού πληθυσμού μπορεί να μολυνθεί από τον ιό πριν διαμορφωθεί ανοσία αγέλης δημιουργεί την πιθανότητα αύξησης του συνολικού αριθμού ασθενών με νευρολογικές εκδηλώσεις.

Τέλος, οι νευρολογικές επιπλοκές, κυρίως η εγκεφαλίτιδα και το εγκεφαλικό επεισόδιο, μπορούν να προκαλέσουν δια βίου αναπηρία με ό,τι αυτό συνεπάγεται (επιβάρυνση του συστήματος υγείας, κοινωνικό και οικονομικό κόστος). Γι’ αυτό, πρέπει να υπάρχει επαγρύπνηση από την μεριά των ειδικών για την άμεση διάγνωση των νευρολογικών επιπλοκών στους ασθενείς με COVID-19, ενώ κρίνεται αναγκαία η διενέργεια περαιτέρω, πιο εκτεταμένων κλινικών και επιδημιολογικών μελετών, ώστε διαπιστωθούν με ακρίβεια η επίπτωση, οι βιολογικοί μηχανισμοί και οι πιθανοί θεραπευτικοί στόχοι των νευρολογικών εκδηλώσεων.

Βιβλιογραφία

• https://www.nature.com/articles/s41582-020-0398-3

• https://www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30221-0/fulltext

• https://covid19.who.int/?gclid=CjwKCAiAoOz–BRBdEiwAyuvA69thXbF2NeFyamjRjaQJ2-QCQ0eCQHRn8rKccwmwaHXwavFjTjtlJRoCEg4QAvD_BwE

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK554776/

• https://www.webmd.com/lung/news/20201005/8-in-10-covid-19-patients-suffer-neurological-symptoms-study-finds

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7444681/

• https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.01648/full

• https://www.trtworld.com/life/as-pandemic-deepens-covid-19-symptoms-multiply-36131