Σύνδρομο Gilbert: Όλα όσα πρέπει να γνωρίζεις

Σταματία Κύρλα

Όταν κάνουμε λόγο για Σύνδρομο, εννοούμε μία κλινική εικόνα που χαρακτηρίζεται από πολλές εκδηλώσεις ασθενειών, οι οποίες έχουν κάποια συνάφεια μεταξύ τους (multikausal–multimodal). Όταν οι αιτίες του Συνδρόμου είναι γενετικής αιτιολογίας, τότε κάνουμε λόγο για Γενετικά Σύνδρομα. Το σύνδρομο Gilbert είναι ένα γενετικό σύνδρομο και αποτελεί μια ήπια σχετικά κατάσταση η οποία χαρακτηρίζεται από περιόδους με αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης στο αίμα.

Τι είναι το σύνδρομο Gilbert;

Το σύνδρομο Gilbert πρόκειται για μια κληρονομική διαταραχή στη σύζευξη της χολερυθρίνης. Το σύνδρομο πρωτοπεριγράφηκε από τον Augustine Gilbert και τον Pierre Lereboullet το 1901 και εντοπίζεται σε ένα ποσοστό περίπου 8% στο γενικό πληθυσμό.

Τι είναι η χολερυθρίνη;

Η χολερυθρίνη αποτελεί προϊόν του καταβολισμού της αίμης που προέρχεται κατά 85% από την αιμοσφαιρίνη, αλλά και από καταλάσες και κυττοχρώματα.

Υπάρχουν τρεις τύποι χολερυθρίνης:

1. Άμεση (συζευγμένη)
2. Έμμεση (μη συζευγμένη)
3. Ολική χολερυθρίνη αποτελείται από το άθροισμα της άμεσης χολερυθρίνης συν την έμμεση χολερυθρίνη. Το επίπεδο της ολικής χολερυθρίνης αυξάνεται σε οποιοδήποτε τύπο ίκτερου.

Φυσιολογικά, η άμεση ή συζευγμένη χολερυθρίνη εκκρίνεται από το γαστρεντερικό σωλήνα, με μόνο ελάχιστες ποσότητες να εισέρχονται στην κυκλοφορία του αίματος. Η έμμεση χολερυθρίνη, γνωστή επίσης ως ελεύθερη ή ασύζευκτη χολερυθρίνη, συνήθως βρίσκεται στην κυκλοφορία του αίματος. Επιπρόσθετα, η έμμεση χολερυθρίνη δεν είναι διαλυτή στο νερό άρα απαιτείται η μετατροπή της σε διαλυτή ή άμεση χολερυθρίνη με τη βοήθεια ενός ενζύμου το οποίο θα αναφερθεί παρακάτω.

Ποιες είναι οι φυσιολογικές τιμές της χολερυθρίνης;

Η ολική και η άμεση χολερυθρίνη μετρώνται στο αίμα με την αντίδραση Van De Bergh, ενώ η έμμεση χολερυθρίνη προκύπτει από αφαίρεση των μετρήσεων της ολικής μείον την άμεση χολερυθρίνη.

Οι φυσιολογικές τιμές της χολυρεθρίνης διαμορφώνονται ως εξής:

• Ολική χολερυθρίνη: 0.3 – 1.0 mg/dL (5 – 17 µmol/L)
• Άμεση χολερυθρίνη: 0.0 – 0.2 mg/dL (0.0 – 3.4 µmol/L)
• Έμμεση χολερυθρίνη = Ολική χολερυθρίνη – Άμεση χολερυθρίνη: 0.2 – 0.7 mg/dL (< 12 µmol/L).

Παρόλα αυτά, το διαγνωστικό πρόβλημα προκύπτει όταν οι τιμές της χολερυθρίνης (έμμεσης ή άμεσης) παρατηρηθούν αυξημένες. Τα χαμηλότερα από τα φυσιολογικά επίπεδα χολερυθρίνης συνήθως δεν προκαλούν ανησυχία.  Εκεί ξεκινάει η διερεύνηση της αιτίας.

Τα αποτελέσματα αυτά μπορεί να διαφέρουν ελαφρώς από εργαστήριο σε εργαστήριο. Τα φυσιολογικά αποτελέσματα μπορεί να είναι ελαφρώς διαφορετικά για τις γυναίκες και τα παιδιά και τα αποτελέσματα μπορεί να επηρεαστούν από ορισμένα τρόφιμα, φάρμακα ή έντονη άσκηση. Έτσι λοιπόν είναι ιδιαίτερα σημαντικό να ενημερώσετε το γιατρό σας για τυχόν τρόφιμα ή φάρμακα που έχετε καταναλώσει και τα επίπεδα δραστηριότητάς σας, έτσι ώστε τα αποτελέσματά σας να μπορούν να ερμηνευθούν σωστά.

Μεταβολισμός της χολερυθρίνης

Στάδια μεταβολισμού της χολερυθρίνης:

Α. Σύνθεση της χολερυθρίνης

Β. Μεταφορά της στο πλάσμα

Γ. Μεταφορά της χολερυθρίνης το ήπαρ.

Δ. Κυκλοφορία στο πεπτικό σωλήνα.

Θα μπορούσαμε να αναφέρουμε στο σημείο αυτό πως η μεταφορά της χολερυθρίνης στο ήπαρ χωρίζεται σε 3 υποκατηγορίες:

1. Ηπατική πρόσληψη
2. Σύζευξη
3. Έκκριση στη χολή

Κανονικά η διάρκεια ζωής ενός ερυθρού αιμοσφαιρίου είναι περίπου 120 ημέρες. Mετέπειτα, η αιμοσφαιρίνη διασπάται σε αίμη και σφαιρίνη. Η σφαιρίνη είναι μια πρωτεΐνη που αποθηκεύεται από τον οργανισμό για μεταγενέστερη χρήση. Η αίμη πρέπει να αποβάλλεται από το σώμα.

Η αποδόμηση της αίμης σε χολερυθρίνη λαμβάνει χώρα στα μακροφάγα. Η οξυγενάση της αίμης (ΗΟ) είναι το ένζυμο που καταλύει την αποδόμηση της αίμης σε χολερυθρίνη. Η χολερυθρίνη στη συνέχεια συνδέεται με αλβουμίνη και μεταφέρεται στο πλάσμα. Η σύνδεσή της με την αλβουμίνη είναι ιδιαίτερα σημαντική αφού με τον τρόπο αυτό αυξάνεται η υδατοδιαλυτότητα του μορίου της.

Στη συνέχεια, αφού έρθει σε επαφή με την επιφάνεια του ηπατοκυττάρου ξεκινάει ο μεταβολισμός της μη συζευγμένης χολερυθρίνης ο οποίος θα πραγματοποιηθεί σε τρία στάδια όπως αναφέρθηκε παραπάνω. Στο πρώτο στάδιο του μεταβολισμού πραγματοποιείται η πρόσληψη η οποία περιλαμβάνει την αποσύνδεση της χολερυθρίνης από την αλβουμίνη και την ενδοκυττάρια μεταφορά της με τη βοήθεια της ligandin, μίας κυτταροπλασματικής πρωτεΐνης.

Έτσι ακολουθεί το δεύτερο στάδιο το οποίο περιλαμβάνει τη σύζευξη. Η χολερυθρίνη συνδέεται στο ενδοπλασματικό δίκτυο μέσω της ουριδινο-διφωσφονικής (UDP) και της ουριδινο-γλυκουρονικής τρανσφεράσης (UGT), με μονογλυκουρονίδια και διγλυκουρονίδια, για να μπορεί να απεκκριθεί στη χολή. Είναι πολύ σημαντικό να αναφερθεί ότι η UG1T1 επιτελεί το μεγαλύτερο μέρος της γλυκουρονιδίωσης της χολερυθρίνης.

Τα προϊόντα της μετατροπής αυτής τα οποία είναι τα μονογλυκουρονίδια και τα διγλυκουρονίδια εισέρχονται στο τελευταίο στάδιο της ηπατικής διαδικασίας του μεταβολισμού το οποίο περιλαμβάνει της έκκριση τους στη χολή.

Το ένζυμο MRP2 είναι υπεύθυνο για την απέκκριση των γλυκουρονιδίων στα χοληφόρα. Η συζευγμένη χολερυθρίνη εκκρίνεται μέσω των χολικών αλάτων στο έντερο και τελικά στα κόπρανα ενώ η μη συζευγμένη κάτω από φυσιολογικές συνθήκες δεν απεκκρίνεται.

Τι προκαλεί το σύνδρομο Gilbert;

Έχοντας αναλύσει τη διαδικασία μεταβολισμού της χολερυθρίνης στον οργανισμό μπορούμε πιο εύκολα να κατανοήσουμε την αιτιοπαθογένεια του συνδρόμου. Το σύνδρομο όπως αναφέρθηκε και στην αρχή χαρακτηρίζεται από διαταραχή της ενδοκυττάριας σύζευξης. Πιο συγκεκριμένα, οι ερευνητές έχουν διαπιστώσει ότι το σύνδρομο Gilbert προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο UGT1A1 που βρίσκεται στο μακρύ βραχίονα (q) του χρωμοσώματος 2 (2q37). Το γονίδιο αυτό  περιέχει οδηγίες για τη δημιουργία (κωδικοποίηση) του ηπατικού ενζύμου διφωσφορική ουριδίνη- γλυκουρονοσυλτρανσφεράση- 1A1 (UGT1A1) το οποίο αναφέρθηκε παραπάνω. Στα άτομα με σύνδρομο Gilbert η δραστηριότητα του ενζύμου υπολογίζεται περίπου στο 30%.

Το σύνδρομο Gilbert κληρονομείται ως αυτοσωμικό υπολειπόμενο χαρακτηριστικό συνεπώς εάν δύο γονείς είναι φορείς τότε υπάρχει πιθανότητα 25% να αποκτήσουν παιδί που θα φέρει το σύνδρομο.

Συμπτωματολογία

Το βασικό σύμπτωμα του συνδρόμου είναι ο ίκτερος δηλαδή το κιτρίνισμα του δέρματος και των σκληρών χιτώνων των οφθαλμών. Δεδομένου ότι η αύξηση στα επίπεδα της χολερυθρίνης είναι μικρή, το κιτρίνισμα αυτό είναι αρκετά ήπιο.

Άλλα συμπτώματα του συνδρόμου Gilbert περιλαμβάνουν:

·         κούραση
·         ήπια αδυναμία και κόπωση
·         ήπιο κοιλιακό άλγος, ειδικά στην άνω κοιλιακή χώρα
·         ήπια ναυτία και μερικές φορές εμετό
·         σοβαρή απώλεια της όρεξης
·         Δυσανεξία σε λιπαρά
·         ζάλη
·         Σύνδρομο Ευερέθιστου Εντέρου
·         Δυσκολία στη συγκέντρωση ή την εστίαση σε χειρωνακτικές εργασίες,
Αυτά τα συμπτώματα μπορεί να παρουσιαστούν σε  ασθενείς με σύνδρομο Gilbert, ανεξάρτητα από την παρουσία ή απουσία  ίκτερου.

Διάγνωση

Το σύνδρομο Gilbert μπορεί να διαγνωστεί πραγματοποιώντας μια εξέταση αίματος για τη μέτρηση των επιπέδων χολερυθρίνης στο αίμα και μια εξέταση της ηπατικής λειτουργίας. Η διάγνωση πραγματοποιείται στις περισσότερες περιπτώσεις στην εφηβεία ενώ ένα ποσοστό περίπου του 30% παραμένει αδιάγνωστο. Εάν τα αποτελέσματα των εξετάσεων δείξουν υψηλά επίπεδα χολερυθρίνης στο αίμα, αλλά το ήπαρ λειτουργεί κανονικά, μπορεί να γίνει συνήθως μια βέβαιη διάγνωση του συνδρόμου Gilbert. Σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να απαιτηθεί γενετική εξέταση για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση του.

Θεραπεία

Το σύνδρομο Gilbert θεωρείται ήπια, αβλαβής (καλοήθης) κατάσταση και σχετίζεται με το φυσιολογικό προσδόκιμο ζωής. Η αυξημένη χολερυθρίνη του ορού δεν σχετίζεται με αυξημένη νοσηρότητα και δεν απαιτεί κάποια ιδιαίτερη θεραπεία, δίαιτα ή περιορισμό των δραστηριοτήτων του ατόμου. Η χρήση φαρμάκων που θα μπορούσαν να μειώσουν την υπερχολερυθριναιμία (πχ φαινοβαρβιτάλη, γλουτεθιμίδιο) σε ασθενείς με σύνδρομο Gilbert είναι αδικαιολόγητη στην κλινική πρακτική. Η αποφυγή των παραγόντων που σχετίζονται με την αύξηση της χολερυθρίνης (στρες, κούραση, αλκοόλ, αφυδάτωση, νηστεία) αποτελούν την μοναδική θεραπευτική παρέμβαση.

Τι πρέπει να αποφεύγουμε;

Κάποιος με μειωμένη δράση του ενζύμου UGT θα πρέπει να αποφεύγει φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο ή που μεταβολίζονται στο ήπαρ με τον ίδιο τρόπο που χρησιμοποιείται για το μεταβολισμό της χολερυθρίνης. Τα κυριότερα περιλαμβάνουν:

• Αταζαναβίρη (Reyataz®) και ινδιναβίρη (Crixivan®), τα οποία χρησιμοποιούνται και τα δύο για τη θεραπεία του HIV.

• Γεμφιπροζίλη (Lopid®), ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη μείωση της χοληστερόλης.

• Ιρινοτεκάνη (Camptosar®),ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του εντέρου.

Εάν έχετε σύνδρομο Gilbert, μιλήστε με το γιατρό σας πριν πάρετε νέα φάρμακα.

Πηγές:

1. Human Biochemistry, Gerald Litwack
2. Gilbert’s syndrome – Symptoms and causes – Mayo Clinic
3. Gilbert’s syndrome – NHS (www.nhs.uk)
4. Gilbert Syndrome – NORD (National Organization for Rare Disorders) (rarediseases.org)
5. Gilbert syndrome: MedlinePlus Genetics
6. Χολερυθρίνη Έμμεση – Διαγνωστικές Εξετάσεις | Διαγνωστική Αθηνών (athenslab.gr)
7. Gilbert’s Syndrome. What is Gilbert’s disease? | The London Clinic
8. Gilbert’s Syndrome: Symptoms, Causes, Tests & Treatment (clevelandclinic.org)
9. Gilbert’s Syndrome Symptoms and Treatment. What Is Gilbert’s Disease? (liverfoundation.org)
10. Gilbert syndrome: Symptoms, diet, and treatment (medicalnewstoday.com)

TrueMed-ForLivingMore