Νομπελ Φυσιολογίας και ιατρικής 2019

Το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής βραβεύτηκε φέτος στους William G. Kaelin Jr., Sir Peter Ratcliffe και Gregg L. Semenza, για την ανακάλυψη του κυτταρικού μηχανισμού που αισθάνεται και αποκρίνεται σε αλλαγές στη ποσότητα διαθέσιμου οξυγόνου.

Αν και η σημαντικότητα του οξυγόνου για τον οργανισμό ήταν γνωστή εδώ και αιώνες, το πως τα κύτταρα αντιδρούν σε αλλαγές της ποσότητας του δεν είχε πλήρως αποσαφηνιστεί. Η πρόσφατη ανακάλυψη των εν λόγω επιστημών έριξε φώς στο μηχανισμό με τον οποίο η ύποξία επηρεάζει το μεταβολισμό και τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων. Η γνώση αυτή θα ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπείων κατά της αναιμίας, μερικών μορφών καρκίνου και άλλων ασθενειών.

Τι ηταν γνωστό εώς σήμερα για την ανταπόκριση του οργανισμού σε συνθήκες υποξίας?

 Ο βραβευμένος με το Νόμπελ φυσιολογίας (1938) επιστήμονας Corneille Heymans είχε ανακαλύψει ότι τα καρωτιδικά σωμάτια αισθάνονται τις αλλαγές της ποσότητας οξυγόνου του αίματος και ρυθμίζουν την αναπνοή στέλνοντας σήματα στον εγκέφαλο. Σε υποξικές συνθήκες παρατηρείται άνοδος των επιπέδων της ορμόνης ερυθροποιητίνης (EPO), η οποία οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Άγνωστο όμως παρέμενε το πώς η ποσότητα οξυγόνου ελέγχει την παραγωγή ερυθροποιητίνης.

Οι ανακαλύψεις των τριών επιστημόνων:

Οι Gregg Semenza και Sir Peter Ratcliffe μελέτησαν το γονίδιο EPO και πώς αυτό ρυθμίζεται απο τα επίπεδα οξυγόνου. Απο πειράματα σε γενετικά τροποποιγμένα ποντίκια ο Semenza βρήκε τα τμήματα DNA κοντά στο γονίδιο της EPO που ευθύνονται για την απόκριση στην υποξία. Ανακάλυψε επίσης το πρωτεινικό σύμπλοκο που συνδέεται στα τμήματα αυτά με τρόπο εξατρώμενο απο το οξυγόνο, το οποίο και ονόμασε παράγοντα επαγόμενο απο την υποξία (hypoxia-inducible factor). Το σύμπλοκο αυτό αποτελείται απο δύο μεταγραφικούς παράγοντες, τους HIF-1α και ARNT. Παρόλο που η EPO παράγεται στο ήπαρ, ο HIF έχει βρέθει σε όλους τους ιστούς και άρα η απόκριση στην υποξία θεωρείται γενικός μηχανισμός.

Σε φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου ο HIF-1α βρίσκεται σε πολύ μικρή ποσότητα. Ο παράγοντας αυτός παράγεται και αποικοδομείται γρήγορα σε φυσιολογικές συνθήκες, λόγω της συνεχούς του ουβικουιτίνωσης. Η ουβικουιτίνη είναι ένα μόριο το οποίο συνδεόμενο με πρωτείνες τις σημαίνει για αποικοδόμηση απο το πρωτεάσωμα. Στην περίπτωση του HIF, η ουβικουιτίνωση εξαρτάται απο το οξυγόνο. Με τη μείωση του οξυγόνου, η αποικοδόμηση του παράγοντα επιβραδύνεται και η ποσότητα του αυξάνεται. Έτσι σε υποξικές συνθήκες ο HIF-1α μπορεί να συνδεθεί στα σημεία πρόσδεσης του στο DNA και να ρυθμίσει την έκφραση του γονιδίου της EPO. Η συνεχής παραγωγή και αποικοδόμηση του HIF, αν και θα μπορούσε να θεωρηθεί σπατάλη απο πλευράς του κυττάρου, είναι μία διαδικασία μου συμβαίνει αρκετά συχνά σε περιπτώσεις που απαιτείται γρήγορη ρύθμιση και ανταπόκριση.

Ταυτόχρονα με τους Semenza και Ratcliffe, ο ερευνητής William Kaelin Jr. μελετούσε την γενετικά κληρονομίσημη ασθένεια von Hippel-Lindau. Η ασθένεια αυτή σχετίζεται με την δραματικά αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου σε οικογένειες που φέρουν μεταλλαγές στο γονίδιο VHL. Ο Kaelin έδειξε ότι το γονίδιο VHL κωδικοποιεί μία πρωτείνη που αποτρέπει την εμφάνιση μερικών μορφών καρκίνου. Σε καρκινικά κύτταρα με μεταλλαγμένο VHL, παρατηρείται έντονη έκφραση των ρυθμιζόμενων απο την υποξία γονιδίων. Με επανεισαγωγή του φυσιολογικού VHL γονιδίου η έκφραση τους επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα. Διάφορες ερευνητικές ομάδες έφεραν στο φώς ενδείξεις πώς το VHL ειναι μέρος ενός συμπλόκου που σχετίζεται με την ουβικουιτίνωση πρωτεινών. Ολοκληρώνοντας το ρυθμιστικό μονοπάτι, η ομάδα του Ratcliffe περιέγραψε την αλληλεπίδραση του VHL με τον HIF-1α, που είναι απαραίτητη για την ουβικουιτίνωση του.

Σε παρουσία οξυγόνου ο HIF υπέκεινται υδροξυλίωση σε δύο συγκεκριμένα κατάλοιπα, επιτρέπωντας στον VHL να αναγνωρίζει και να συνδέεται μαζί του με αποτέλεσμα την σήμανση για αποικοδόμηση.

Διαβάστε απο την επίσημη σελίδα:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

TrueMed-ForLivingMore

Νομπελ Φυσιολογίας και ιατρικής 2019

Γιώργος Ζωχιός (Ελεύθερη μετάφραση)

Το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας ή Ιατρικής βραβεύτηκε φέτος στους William G. Kaelin Jr., Sir Peter Ratcliffe και Gregg L. Semenza, για την ανακάλυψη του κυτταρικού μηχανισμού που αισθάνεται και αποκρίνεται σε αλλαγές στη ποσότητα διαθέσιμου οξυγόνου.

Αν και η σημαντικότητα του οξυγόνου για τον οργανισμό ήταν γνωστή εδώ και αιώνες, το πως τα κύτταρα αντιδρούν σε αλλαγές της ποσότητας του δεν είχε πλήρως αποσαφηνιστεί. Η πρόσφατη ανακάλυψη των εν λόγω επιστημών έριξε φώς στο μηχανισμό με τον οποίο η ύποξία επηρεάζει το μεταβολισμό και τη φυσιολογική λειτουργία των κυττάρων. Η γνώση αυτή θα ανοίξει το δρόμο για την ανάπτυξη νέων θεραπείων κατά της αναιμίας, μερικών μορφών καρκίνου και άλλων ασθενειών.

Τι ηταν γνωστό εώς σήμερα για την ανταπόκριση του οργανισμού σε συνθήκες υποξίας?

 Ο βραβευμένος με το Νόμπελ φυσιολογίας (1938) επιστήμονας Corneille Heymans είχε ανακαλύψει ότι τα καρωτιδικά σωμάτια αισθάνονται τις αλλαγές της ποσότητας οξυγόνου του αίματος και ρυθμίζουν την αναπνοή στέλνοντας σήματα στον εγκέφαλο. Σε υποξικές συνθήκες παρατηρείται άνοδος των επιπέδων της ορμόνης ερυθροποιητίνης (EPO), η οποία οδηγεί σε αύξηση της παραγωγής ερυθρών αιμοσφαιρίων. Άγνωστο όμως παρέμενε το πώς η ποσότητα οξυγόνου ελέγχει την παραγωγή ερυθροποιητίνης.

Οι ανακαλύψεις των τριών επιστημόνων:

Οι Gregg Semenza και Sir Peter Ratcliffe μελέτησαν το γονίδιο EPO και πώς αυτό ρυθμίζεται απο τα επίπεδα οξυγόνου. Απο πειράματα σε γενετικά τροποποιγμένα ποντίκια ο Semenza βρήκε τα τμήματα DNA κοντά στο γονίδιο της EPO που ευθύνονται για την απόκριση στην υποξία. Ανακάλυψε επίσης το πρωτεινικό σύμπλοκο που συνδέεται στα τμήματα αυτά με τρόπο εξατρώμενο απο το οξυγόνο, το οποίο και ονόμασε παράγοντα επαγόμενο απο την υποξία (hypoxia-inducible factor). Το σύμπλοκο αυτό αποτελείται απο δύο μεταγραφικούς παράγοντες, τους HIF-1α και ARNT. Παρόλο που η EPO παράγεται στο ήπαρ, ο HIF έχει βρέθει σε όλους τους ιστούς και άρα η απόκριση στην υποξία θεωρείται γενικός μηχανισμός.

Σε φυσιολογικά επίπεδα οξυγόνου ο HIF-1α βρίσκεται σε πολύ μικρή ποσότητα. Ο παράγοντας αυτός παράγεται και αποικοδομείται γρήγορα σε φυσιολογικές συνθήκες, λόγω της συνεχούς του ουβικουιτίνωσης. Η ουβικουιτίνη είναι ένα μόριο το οποίο συνδεόμενο με πρωτείνες τις σημαίνει για αποικοδόμηση απο το πρωτεάσωμα. Στην περίπτωση του HIF, η ουβικουιτίνωση εξαρτάται απο το οξυγόνο. Με τη μείωση του οξυγόνου, η αποικοδόμηση του παράγοντα επιβραδύνεται και η ποσότητα του αυξάνεται. Έτσι σε υποξικές συνθήκες ο HIF-1α μπορεί να συνδεθεί στα σημεία πρόσδεσης του στο DNA και να ρυθμίσει την έκφραση του γονιδίου της EPO. Η συνεχής παραγωγή και αποικοδόμηση του HIF, αν και θα μπορούσε να θεωρηθεί σπατάλη απο πλευράς του κυττάρου, είναι μία διαδικασία μου συμβαίνει αρκετά συχνά σε περιπτώσεις που απαιτείται γρήγορη ρύθμιση και ανταπόκριση.

Ταυτόχρονα με τους Semenza και Ratcliffe, ο ερευνητής William Kaelin Jr. μελετούσε την γενετικά κληρονομίσημη ασθένεια von Hippel-Lindau. Η ασθένεια αυτή σχετίζεται με την δραματικά αυξημένη πιθανότητα εμφάνισης καρκίνου σε οικογένειες που φέρουν μεταλλαγές στο γονίδιο VHL. Ο Kaelin έδειξε ότι το γονίδιο VHL κωδικοποιεί μία πρωτείνη που αποτρέπει την εμφάνιση μερικών μορφών καρκίνου. Σε καρκινικά κύτταρα με μεταλλαγμένο VHL, παρατηρείται έντονη έκφραση των ρυθμιζόμενων απο την υποξία γονιδίων. Με επανεισαγωγή του φυσιολογικού VHL γονιδίου η έκφραση τους επανέρχεται σε φυσιολογικά επίπεδα. Διάφορες ερευνητικές ομάδες έφεραν στο φώς ενδείξεις πώς το VHL ειναι μέρος ενός συμπλόκου που σχετίζεται με την ουβικουιτίνωση πρωτεινών. Ολοκληρώνοντας το ρυθμιστικό μονοπάτι, η ομάδα του Ratcliffe περιέγραψε την αλληλεπίδραση του VHL με τον HIF-1α, που είναι απαραίτητη για την ουβικουιτίνωση του.

Σε παρουσία οξυγόνου ο HIF υπέκεινται υδροξυλίωση σε δύο συγκεκριμένα κατάλοιπα, επιτρέπωντας στον VHL να αναγνωρίζει και να συνδέεται μαζί του με αποτέλεσμα την σήμανση για αποικοδόμηση.

Διαβάστε απο την επίσημη σελίδα:

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

TrueMed-ForLivingMore