Εξ…αναιμίζοντας τη Fanconi

 6-11-2020

 Εύα Μπουγιούκου

Η αναιμία Fanconi (FA) είναι μια διαταραχή με σημαντική ετερογένεια που χαρακτηρίζεται από πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες, προοδευτική πανκυτταροπενία λόγω μυελικής ανεπάρκειας και προδιάθεση για ανάπτυξη συμπαγών όγκων και αιματολογικών κακοηθειών όπως μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και οξεία μυελογενής λευχαιμία. Αν και η δυσλειτουργία του μυελού των οστών εμφανίζεται συνήθως την πρώτη δεκαετία της ζωής, έχουν αναφερθεί βιβλιογραφικά περιπτώσεις όπου παρατηρείται μόλις από τη νεογνική ηλικία [1,2]. Θεωρείται η πιο συχνή αιτία απλαστικής αναιμίας και κληρονομείται κατά βάση με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο αλλά και με αυτοσωμικό επικρατή και φυλοσύνδετο τρόπο [2].


Γονιδιακή βάση


Μέχρι στιγμής έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις σε τουλάχιστον 16 διαφορετικά γονίδια, γεγονός που εξηγεί εν μέρει την αξιοσημείωτη ποικιλομορφία της νόσου. Tα συγκεκριμένα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης ζευγών βάσεων μεταξύ των συμπληρωματικών αλυσίδων του DNA. Κατά συνέπεια, η μετάλλαξή τους οδηγεί στην παραγωγή μη λειτουργικών πρωτεϊνών 3 οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν σε αυξημένη επιβίωση
των κυττάρων αναχαιτίζοντας την απόπτωση. Στην παθογένεια ακόμα περιλαμβάνονται η μη ανοχή στο οξειδωτικό stress και η υπερευαισθησία στις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Επαγόμενα από το οξειδωτικό stress, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα εξέρχονται από τη φάση ηρεμίας τους. Ο αυξημένος μεταβολισμός συνεπάγεται τη δημιουργία προϊόντων που καταστρέφουν το παραγόμενο DNA, παρεμβαίνοντας στην αντιγραφή. Τελικά, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις είτε θα αποπίψουν οδηγώντας σε σημαντική μείωσή τους, είτε θα επιβιώσουν με τις μεταλλάξεις προδιαθέτοντας για
αιματολογικές κακοήθειες [4].

Κατά βάση, η αναιμία Fanconi κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο εκτός αν το υπεύθυνο γονίδιο είναι το RAD51, που σχετίζεται με αυτοσωμική επικρατή κληρονόμηση, ή το FANCB με φυλοσύνδετη. Η ηλικία έναρξης αλλά και η εξέλιξη της νόσου διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών ανάλογα με το υπεύθυνο γονίδιο. Για παράδειγμα, το FANCG φαίνεται να σχετίζεται με σοβαρή μυελική ανεπάρκεια και αυξημένη συχνότητα λευχαιμίας, ενώ το PALB2 συνδέεται περισσότερο με την εμφάνιση συμπαγών όγκων [2].
Λαμβάνοντας υπόψη τόσο την έκφραση του μεταλλαγμένου γονιδίου σε διαφορετικούς ιστούς όσο και το πλήθος των γονιδίων που ενοχοποιούνται για την FA, ο φαινότυπος και οι συννοσηρότητες ποικίλουν σημαντικά. Ασθενείς FA με μετάλλαξη στο ΕRCC4 εμφανίζουν συχνά μελαγχρωματική ξηροδερμία και σύνδρομο Cockayne. Άτομα με μετάλλαξη στο PALB2 εμφανίζουν προδιάθεση για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Στο πλαίσιο αυτό, αξίζει να σημειωθεί η συμμετοχή του FANCD1 στην παθολογία της νόσου, δηλαδή του γνωστού ογκοκατασταλτικού γονιδίου BRCA2 που εμπλέκεται, όπως και το PALB2, στον οικογενή καρκίνο του μαστού. Η ύπαρξη δύο παθολογικών αλληλίων BRCA2 σχετίζεται με πρώιμη έναρξη οξείας λευχαιμίας και συμπαγών όγκων, ενώ η πιθανότητα εμφάνισης οποιασδήποτε κακοήθειας μέχρι τα 8 έτη υπολογίζεται στο 97% [2].


Κλινική εικόνα


Η κλινική εικόνα ποικίλει από ήπια έως πολύ σοβαρή. Ασθενείς με FA μπορούν να εμφανίσουν δυσμορφίες της σπονδυλικής στήλης (Vertebralanomalies), ορθοπρωκτικές (Analatresia), καρδιακές (Cardiacabnormalities), τραχειο-οισοφαγικές διαταραχές (Tracheo-Esophagealfistula) και ανωμαλίες ουροποιητικού (Renalanomalies) και άκρων (radial Limb) (σύνδρομο VACTERL) ενώ συχνά συνυπάρχει υδροκέφαλος [1].

Πιο αναλυτικά, ορισμένα από τα χαρακτηριστικά είναι:

  • Κοντό ανάστημα, χαμηλό βάρος γέννησης
  • Διαταραχή στη χρώση του δέρματος (υπερχρωματισμός, café au lait
    κηλίδες, υποχρωματισμός)
  • Σκελετικές διαταραχές στα άνω άκρα και συχνότερα στον αντίχειρα
    (απών, υποπλαστικός, τριφαλαγγικός κά)
  • Σκελετικές διαταραχές στα κάτω άκρα όπως συγγενής εξάρθρωση ισχίου
  • Μικροκεφαλία
  • Μικροφθαλμία, στραβισμός, καταρράκτης, βλεφαρόπτωση, γλαύκωμα, νυσταγμός
  • Απώλεια ακοής, χαμηλή πρόσφυση ωτών
  • Υποθυρεοειδισμός, διαβήτης, μειωμένη παραγωγή αυξητικών ορμονών
  • Πεταλιοειδείς, υποπλαστικοί ή δυσπλαστικοί νεφροί, υδρονέφρωση,
    παλινδρόμηση ούρων
  • Δομικές διαταραχές του μυοκαρδίου, μυοκαρδιοπάθεια
  • Ατρησία οισοφάγου, τραχειο-οισοφαγικό συρίγγιο [2].


Εργαστηριακή Διάγνωση


Λαμβάνοντας υπόψη την ποικιλία των διαφορετικών κλινικών εκδηλώσεων, τον πολυσυστηματικό της χαρακτήρα αλλά και την αλληλοεπικάλυψη του φαινοτύπου με εκείνον άλλων νόσων, η κλινική εικόνα δε θεωρείται αξιόπιστη για τη διάγνωση της FA. Κατά συνέπεια, επιτάθηκε ως αδήριτη η ανάγκη εργαστηριακής τεκμηρίωσής
της [1].
Έχει διαπιστωθεί σε εργαστηριακό επίπεδο ότι το γενετικό υλικό των ασθενών με FA εμφανίζει αυξημένη ευαισθησία σε μεταλλαξιογόνους παράγοντες όπως η διεποξυβουτάνη και η μυτομυκίνη, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη συχνότητα θραυσμάτων στα χρωμοσώματα. Η παρατήρηση αυτή συνέβαλε καταλυτικά στην ανάπτυξη της δοκιμασίας που χρησιμοποιείται ως δείκτης για τη διάγνωση της νόσου. Μάλιστα, δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης πριν την εκδήλωση κλινικών σημείων, ακόμα και σε προγεννητικό στάδιο, ευνοώντας με αυτό τον τρόπο την
πρωιμότερη έναρξη θεραπείας. Σήμερα προτιμάται η χρήση της διεποξυβουτάνης (DEB) λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας και ειδικότητας του τεστ σε σχέση με άλλους παράγοντες στους οποίους απαντώνται συχνότερα ψευδώς θετικά ή ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Συνοπτικά, καλλιεργούνται λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος παρουσία της μεταλλαξιογόνας ουσίας και κατόπιν μελετώνται στο στάδιο της μετάφασης, όπου και συγκρίνονται ως προς τις βλάβες που έχουν προκληθεί με εκείνες του μάρτυρα. Σε περίπτωση μωσαϊκισμού ή μη διαθεσιμότητας του περιφερικού αίματος για έλεγχο, επιλέγονται οι ινοβλάστες για κυτταρογενετική
διερεύνηση [3].
Για την εργαστηριακή διάγνωση της νόσου έχουν προταθεί, εκτός του τεστ με διεποξυβουτάνη κι άλλες δοκιμασίες. Επιγραμματικά αναφέρεται η ταυτοποίηση παθολογικών αλληλίων και η διερεύνηση για σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια που έχουν ταυτοποιηθεί ότι σχετίζονται με τη νόσο [2].


Θεραπεία

Η FA αφορά 1 στις 100.000 γεννήσεις και ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών υπολογίζεται στα 20 χρόνια [3]. Δεδομένης της συχνότητας και της σοβαρότητας της πολυσυστηματικής αυτής νόσου, οι εγκεκριμένες θεραπείες παρουσιάζονται
παρακάτω:

– Ανδρογόνα: η χρήση τους έχει δειχθεί ότι, τουλάχιστον προσωρινά, συμβάλλει στην αύξηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων στο 50% των περιπτώσεων. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συγκαταλέγονται η ηπατοτοξικότητα και η εμφάνιση ανδρικών δευτερογενών χαρακτηριστικών στις γυναίκες.

– Παράγοντας G-CSF: οδηγεί στην αύξηση των ουδετεροφίλων. Προτού χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά απαιτείται διενέργεια βιοψίας μυελού των οστών για την επιβεβαίωση απουσίας λευχαιμικού κλώνου. Σε αντίθετη περίπτωση, παρουσία του διεγερτικού παράγοντα G-CSF, ο λευχαιμικός κλώνος θα πολλαπλασιαστεί.

-Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων: Στην πραγματικότητα αποτελεί τη μόνη οριστική θεραπεία για τις αιματολογικές διαταραχές, μεταξύ των οποίων η απλαστική αναιμία, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και η οξεία λευχαιμία. Ιδανικά, η μεταμόσχευση μυελού των οστών λαμβάνει χώρα πριν την εμφάνιση τέτοιων εκδηλώσεων και προτού ο ασθενής υποβληθεί σε
μεγάλο αριθμό μεταγγίσεων [2]. Η αρχική αλλογενής μεταμόσχευση 
προγονικών κυττάρων από δότη συμβατό κατά HLA με συγχορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 100-200mg/kg είχε φτωχά αποτελέσματα. Παρατηρήθηκε μείωση στη συνολική επιβίωση και αυξημένα ποσοστά οξείας ή χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD). Στη συνέχεια, η μείωση της δόσης κυκλοφωσφαμίδης κατά 10 φορές σε συνδυασμό με ακτινοβόληση της θωρακοκοιλιακής χώρας (500cGy) είχε θετικά αποτελέσματα που αφορούσαν όμως μόνο την επιβίωση. Η υψηλή ευαισθησία σε GVHD, αποτέλεσμα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού, ανέδειξε την ανάγκη εύρεσης εναλλακτικής πηγής βλαστοκυττάρων [4].


Βλαστοκύτταρα από τον ομφάλιο λώρο


Στις αρχές του 1980, προτάθηκε η αξιοποίηση του αίματος της κεντρικής φλέβας του ομφαλίου λώρου (UCB) ως πηγή μεταμοσχεύσιμων αιμοποιητικών κυττάρων. Τα πλεονεκτήματά της παρουσιάζονται παρακάτω:

  • Τα προγονικά κύτταρα στο UCB έχουν αυξημένη ικανότητα
    πολλαπλασιασμού
  • Το UCB μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, άνω των 20 ετών, σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες χωρίς να επηρεάζεται η λειτουργικότητα των κυττάρων όταν αυτά αποψυχθούν
  • Συλλέγεται κατά τη γέννηση χωρίς να προκαλεί επιπλοκές στη μητέρα ή το νεογνό
  • Η πιθανότητα GVHD μειώνεται σημαντικά (5).
  • Στα UCB μοσχεύματα δεν κρίνεται απαραίτητο το απόλυτο ταίριασμα αντιγόνων όπως στα μοσχεύματα μυελού των οστών. Στα πρώτα απαιτείται συμβατότητα στα αντιγόνα HLA-A, -B και στο αλλήλιο DRB1, σε αντίθεση με τα τελευταία όπου απαιτείται μία επιπλέον συμβατότητα στο HLA-C αντιγόνο, γεγονός που καθιστά σίγουρα δυσκολότερη την εύρεση συμβατού δότη [6].

Από την πρώτη μεταμόσχευση UCB έως σήμερα, η πρόοδος στις μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων από τον ομφάλιο λώρο είναι ραγδαία. Περαιτέρω επιστημονική αναζήτηση απαιτείται με σκοπό την ανεύρεση ασθενειών στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί το UCB θεραπευτικά. Τέλος, μένει να αντιμετωπιστούν επιπλοκές όπως η όψιμη ανασύσταση των κυττάρων ανοσίας που ενέχει κινδύνους φλεγμονών με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητάς της.


Bιβλιογραφία


1. Arleen D. Auerbach. Fanconi Anemia and its Diagnosis. PMC. 2010 July [cited: 2010 July 31]; 668(1-2): 4–10. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742943/
DOI:10.1016/j.mrfmmm.2009.01.013

2. Parinda A Mehta, Jakub Tolar. Fanconi Anemia. Margaret P Adam, Holly H Ardinger, Roberta A Pagon, Stephanie E
Wallace. GeneReviews® [Internet].University of Washington, Seattle; 2018 [cited 2018 March 8] Available from 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/

3. Arleen D. Auerbach. Diagnosis of Fanconi Anemia by Diepoxybutane Analysis. PMC. 2016 April [cited: 2016 April 1]; 85: 8.7.1–8.7.17.Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4408609/
DOI:10.1002/0471142905.hg0807s85

4. Christen L. Ebens, Margaret L. MacMillan, John E. Hematopoietic cell
transplantation in Fanconi Anemia: current evidence, challenges and
recommendations. PMC. 2018 Aug [cited: 2018 Aug 13]; 10(1): 81-97. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6089510/
DOI: 10.1080/17474086.2016.1268048

5. Karen K. Ballen,Eliane Gluckman, Hal E. Broxmeyer. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. PMC. 2013 July [cited 2013 July 25]; 122(4): 491–498. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3952633/
DOI: 10.1182/blood-2013-02-453175

6. Claudio G. Brunstein, Corey S. Cutler,Todd E. DeFor, Haesook Kim et al. Matching at HLA-C improved the outcomes after double umbilical cord blood transplantation for recipients of 2–4/6 HLA-matched grafts. PMC. 2018 January [cited 2018 January 1];23(1): 126–133. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5510875/
DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.10.018


Eικόνα εξωφύλλου: https://newatlas.com/medical/super-human-red-blood-cells-drugdelivery-mcmaster/

TrueMed-ForLivingMore

Κοινοποιήστε 

Ατροφία γλουτιαίων μυών

Ατροφία γλουτιαίων μυών

Τραβήγματα και θλάσεις των οπισθίων μηριαίων που αναλαμβάνουν υψηλά φορτία και τραυματίζονται καθώς ο μείζων γλουτιαίος αδυνατεί να επιτελεσει την εκταση του ισχίου

Βρείτε μας στο Facebook και στο Instagram

| Επικοινωνία | Η ομάδα μας | Διαφημιστείτε στη truemed.gr|  | Όροι χρήσης | Προσωπικά δεδομένα | Copyright©Truemed | |Για περισσότερη ζωή |
Designed – Developed by Premiumweb.gr

 

© 2019 TrueMed Media. All rights reserved. Our website services, content, and products are for informational purposes only. TrueMed Media does not provide medical advice, diagnosis, or treatment.

Εξ…αναιμίζοντας τη Fanconi

 6-11-2020

 Εύα Μπουγιούκου

Η αναιμία Fanconi (FA) είναι μια διαταραχή με σημαντική ετερογένεια που χαρακτηρίζεται από πολλαπλές συγγενείς ανωμαλίες, προοδευτική πανκυτταροπενία λόγω μυελικής ανεπάρκειας και προδιάθεση για ανάπτυξη συμπαγών όγκων και αιματολογικών κακοηθειών όπως μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και οξεία μυελογενής λευχαιμία. Αν και η δυσλειτουργία του μυελού των οστών εμφανίζεται συνήθως την πρώτη δεκαετία της ζωής, έχουν αναφερθεί βιβλιογραφικά περιπτώσεις όπου παρατηρείται μόλις από τη νεογνική ηλικία [1,2]. Θεωρείται η πιο συχνή αιτία απλαστικής αναιμίας και κληρονομείται κατά βάση με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο αλλά και με αυτοσωμικό επικρατή και φυλοσύνδετο τρόπο [2].


Γονιδιακή βάση


Μέχρι στιγμής έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις σε τουλάχιστον 16 διαφορετικά γονίδια, γεγονός που εξηγεί εν μέρει την αξιοσημείωτη ποικιλομορφία της νόσου. Tα συγκεκριμένα γονίδια κωδικοποιούν πρωτεΐνες οι οποίες εμπλέκονται σε μηχανισμούς επιδιόρθωσης ζευγών βάσεων μεταξύ των συμπληρωματικών αλυσίδων του DNA. Κατά συνέπεια, η μετάλλαξή τους οδηγεί στην παραγωγή μη λειτουργικών πρωτεϊνών 3 οι οποίες με τη σειρά τους οδηγούν σε αυξημένη επιβίωση
των κυττάρων αναχαιτίζοντας την απόπτωση. Στην παθογένεια ακόμα περιλαμβάνονται η μη ανοχή στο οξειδωτικό stress και η υπερευαισθησία στις προφλεγμονώδεις κυτοκίνες. Επαγόμενα από το οξειδωτικό stress, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα εξέρχονται από τη φάση ηρεμίας τους. Ο αυξημένος μεταβολισμός συνεπάγεται τη δημιουργία προϊόντων που καταστρέφουν το παραγόμενο DNA, παρεμβαίνοντας στην αντιγραφή. Τελικά, τα αρχέγονα αιμοποιητικά κύτταρα που φέρουν μεταλλάξεις είτε θα αποπίψουν οδηγώντας σε σημαντική μείωσή τους, είτε θα επιβιώσουν με τις μεταλλάξεις προδιαθέτοντας για
αιματολογικές κακοήθειες [4].

Κατά βάση, η αναιμία Fanconi κληρονομείται με αυτοσωμικό υπολειπόμενο τρόπο εκτός αν το υπεύθυνο γονίδιο είναι το RAD51, που σχετίζεται με αυτοσωμική επικρατή κληρονόμηση, ή το FANCB με φυλοσύνδετη. Η ηλικία έναρξης αλλά και η εξέλιξη της νόσου διαφέρουν σημαντικά μεταξύ των ασθενών ανάλογα με το υπεύθυνο γονίδιο. Για παράδειγμα, το FANCG φαίνεται να σχετίζεται με σοβαρή μυελική ανεπάρκεια και αυξημένη συχνότητα λευχαιμίας, ενώ το PALB2 συνδέεται περισσότερο με την εμφάνιση συμπαγών όγκων [2].
Λαμβάνοντας υπόψη τόσο την έκφραση του μεταλλαγμένου γονιδίου σε διαφορετικούς ιστούς όσο και το πλήθος των γονιδίων που ενοχοποιούνται για την FA, ο φαινότυπος και οι συννοσηρότητες ποικίλουν σημαντικά. Ασθενείς FA με μετάλλαξη στο ΕRCC4 εμφανίζουν συχνά μελαγχρωματική ξηροδερμία και σύνδρομο Cockayne. Άτομα με μετάλλαξη στο PALB2 εμφανίζουν προδιάθεση για ανάπτυξη καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών. Στο πλαίσιο αυτό, αξίζει να σημειωθεί η συμμετοχή του FANCD1 στην παθολογία της νόσου, δηλαδή του γνωστού ογκοκατασταλτικού γονιδίου BRCA2 που εμπλέκεται, όπως και το PALB2, στον οικογενή καρκίνο του μαστού. Η ύπαρξη δύο παθολογικών αλληλίων BRCA2 σχετίζεται με πρώιμη έναρξη οξείας λευχαιμίας και συμπαγών όγκων, ενώ η πιθανότητα εμφάνισης οποιασδήποτε κακοήθειας μέχρι τα 8 έτη υπολογίζεται στο 97% [2].


Κλινική εικόνα


Η κλινική εικόνα ποικίλει από ήπια έως πολύ σοβαρή. Ασθενείς με FA μπορούν να εμφανίσουν δυσμορφίες της σπονδυλικής στήλης (Vertebralanomalies), ορθοπρωκτικές (Analatresia), καρδιακές (Cardiacabnormalities), τραχειο-οισοφαγικές διαταραχές (Tracheo-Esophagealfistula) και ανωμαλίες ουροποιητικού (Renalanomalies) και άκρων (radial Limb) (σύνδρομο VACTERL) ενώ συχνά συνυπάρχει υδροκέφαλος [1].

Πιο αναλυτικά, ορισμένα από τα χαρακτηριστικά είναι:

  • Κοντό ανάστημα, χαμηλό βάρος γέννησης
  • Διαταραχή στη χρώση του δέρματος (υπερχρωματισμός, café au lait
    κηλίδες, υποχρωματισμός)
  • Σκελετικές διαταραχές στα άνω άκρα και συχνότερα στον αντίχειρα
    (απών, υποπλαστικός, τριφαλαγγικός κά)
  • Σκελετικές διαταραχές στα κάτω άκρα όπως συγγενής εξάρθρωση ισχίου
  • Μικροκεφαλία
  • Μικροφθαλμία, στραβισμός, καταρράκτης, βλεφαρόπτωση, γλαύκωμα, νυσταγμός
  • Απώλεια ακοής, χαμηλή πρόσφυση ωτών
  • Υποθυρεοειδισμός, διαβήτης, μειωμένη παραγωγή αυξητικών ορμονών
  • Πεταλιοειδείς, υποπλαστικοί ή δυσπλαστικοί νεφροί, υδρονέφρωση,
    παλινδρόμηση ούρων
  • Δομικές διαταραχές του μυοκαρδίου, μυοκαρδιοπάθεια
  • Ατρησία οισοφάγου, τραχειο-οισοφαγικό συρίγγιο [2].


Εργαστηριακή Διάγνωση


Λαμβάνοντας υπόψη την ποικιλία των διαφορετικών κλινικών εκδηλώσεων, τον πολυσυστηματικό της χαρακτήρα αλλά και την αλληλοεπικάλυψη του φαινοτύπου με εκείνον άλλων νόσων, η κλινική εικόνα δε θεωρείται αξιόπιστη για τη διάγνωση της FA. Κατά συνέπεια, επιτάθηκε ως αδήριτη η ανάγκη εργαστηριακής τεκμηρίωσής
της [1].
Έχει διαπιστωθεί σε εργαστηριακό επίπεδο ότι το γενετικό υλικό των ασθενών με FA εμφανίζει αυξημένη ευαισθησία σε μεταλλαξιογόνους παράγοντες όπως η διεποξυβουτάνη και η μυτομυκίνη, με αποτέλεσμα τη μεγαλύτερη συχνότητα θραυσμάτων στα χρωμοσώματα. Η παρατήρηση αυτή συνέβαλε καταλυτικά στην ανάπτυξη της δοκιμασίας που χρησιμοποιείται ως δείκτης για τη διάγνωση της νόσου. Μάλιστα, δίνει τη δυνατότητα διάγνωσης πριν την εκδήλωση κλινικών σημείων, ακόμα και σε προγεννητικό στάδιο, ευνοώντας με αυτό τον τρόπο την
πρωιμότερη έναρξη θεραπείας. Σήμερα προτιμάται η χρήση της διεποξυβουτάνης (DEB) λόγω της μεγαλύτερης ευαισθησίας και ειδικότητας του τεστ σε σχέση με άλλους παράγοντες στους οποίους απαντώνται συχνότερα ψευδώς θετικά ή ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα. Συνοπτικά, καλλιεργούνται λεμφοκύτταρα του περιφερικού αίματος παρουσία της μεταλλαξιογόνας ουσίας και κατόπιν μελετώνται στο στάδιο της μετάφασης, όπου και συγκρίνονται ως προς τις βλάβες που έχουν προκληθεί με εκείνες του μάρτυρα. Σε περίπτωση μωσαϊκισμού ή μη διαθεσιμότητας του περιφερικού αίματος για έλεγχο, επιλέγονται οι ινοβλάστες για κυτταρογενετική
διερεύνηση [3].
Για την εργαστηριακή διάγνωση της νόσου έχουν προταθεί, εκτός του τεστ με διεποξυβουτάνη κι άλλες δοκιμασίες. Επιγραμματικά αναφέρεται η ταυτοποίηση παθολογικών αλληλίων και η διερεύνηση για σημειακές μεταλλάξεις στα γονίδια που έχουν ταυτοποιηθεί ότι σχετίζονται με τη νόσο [2].


Θεραπεία

Η FA αφορά 1 στις 100.000 γεννήσεις και ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών υπολογίζεται στα 20 χρόνια [3]. Δεδομένης της συχνότητας και της σοβαρότητας της πολυσυστηματικής αυτής νόσου, οι εγκεκριμένες θεραπείες παρουσιάζονται
παρακάτω:

– Ανδρογόνα: η χρήση τους έχει δειχθεί ότι, τουλάχιστον προσωρινά, συμβάλλει στην αύξηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και αιμοπεταλίων στο 50% των περιπτώσεων. Στις ανεπιθύμητες ενέργειες συγκαταλέγονται η ηπατοτοξικότητα και η εμφάνιση ανδρικών δευτερογενών χαρακτηριστικών στις γυναίκες.

– Παράγοντας G-CSF: οδηγεί στην αύξηση των ουδετεροφίλων. Προτού χρησιμοποιηθεί θεραπευτικά απαιτείται διενέργεια βιοψίας μυελού των οστών για την επιβεβαίωση απουσίας λευχαιμικού κλώνου. Σε αντίθετη περίπτωση, παρουσία του διεγερτικού παράγοντα G-CSF, ο λευχαιμικός κλώνος θα πολλαπλασιαστεί.

-Μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων: Στην πραγματικότητα αποτελεί τη μόνη οριστική θεραπεία για τις αιματολογικές διαταραχές, μεταξύ των οποίων η απλαστική αναιμία, τα μυελοδυσπλαστικά σύνδρομα και η οξεία λευχαιμία. Ιδανικά, η μεταμόσχευση μυελού των οστών λαμβάνει χώρα πριν την εμφάνιση τέτοιων εκδηλώσεων και προτού ο ασθενής υποβληθεί σε
μεγάλο αριθμό μεταγγίσεων [2]. Η αρχική αλλογενής μεταμόσχευση

προγονικών κυττάρων από δότη συμβατό κατά HLA με συγχορήγηση κυκλοφωσφαμίδης 100-200mg/kg είχε φτωχά αποτελέσματα. Παρατηρήθηκε μείωση στη συνολική επιβίωση και αυξημένα ποσοστά οξείας ή χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι του ξενιστή (GVHD). Στη συνέχεια, η μείωση της δόσης κυκλοφωσφαμίδης κατά 10 φορές σε συνδυασμό με ακτινοβόληση της θωρακοκοιλιακής χώρας (500cGy) είχε θετικά αποτελέσματα που αφορούσαν όμως μόνο την επιβίωση. Η υψηλή ευαισθησία σε GVHD, αποτέλεσμα της αλλογενούς μεταμόσχευσης μυελού, ανέδειξε την ανάγκη εύρεσης εναλλακτικής πηγής βλαστοκυττάρων [4].


Βλαστοκύτταρα από τον ομφάλιο λώρο


Στις αρχές του 1980, προτάθηκε η αξιοποίηση του αίματος της κεντρικής φλέβας του ομφαλίου λώρου (UCB) ως πηγή μεταμοσχεύσιμων αιμοποιητικών κυττάρων. Τα πλεονεκτήματά της παρουσιάζονται παρακάτω:

  • Τα προγονικά κύτταρα στο UCB έχουν αυξημένη ικανότητα
    πολλαπλασιασμού
  • Το UCB μπορεί να διατηρηθεί για μεγάλο χρονικό διάστημα, άνω των 20 ετών, σε πολύ χαμηλές θερμοκρασίες χωρίς να επηρεάζεται η λειτουργικότητα των κυττάρων όταν αυτά αποψυχθούν
  • Συλλέγεται κατά τη γέννηση χωρίς να προκαλεί επιπλοκές στη μητέρα ή το νεογνό
  • Η πιθανότητα GVHD μειώνεται σημαντικά (5).
  • Στα UCB μοσχεύματα δεν κρίνεται απαραίτητο το απόλυτο ταίριασμα αντιγόνων όπως στα μοσχεύματα μυελού των οστών. Στα πρώτα απαιτείται συμβατότητα στα αντιγόνα HLA-A, -B και στο αλλήλιο DRB1, σε αντίθεση με τα τελευταία όπου απαιτείται μία επιπλέον συμβατότητα στο HLA-C αντιγόνο, γεγονός που καθιστά σίγουρα δυσκολότερη την εύρεση συμβατού δότη [6].

Από την πρώτη μεταμόσχευση UCB έως σήμερα, η πρόοδος στις μεταμοσχεύσεις αιμοποιητικών κυττάρων από τον ομφάλιο λώρο είναι ραγδαία. Περαιτέρω επιστημονική αναζήτηση απαιτείται με σκοπό την ανεύρεση ασθενειών στις οποίες μπορεί να χρησιμοποιηθεί το UCB θεραπευτικά. Τέλος, μένει να αντιμετωπιστούν επιπλοκές όπως η όψιμη ανασύσταση των κυττάρων ανοσίας που ενέχει κινδύνους φλεγμονών με σκοπό την αύξηση της αποτελεσματικότητάς της.


Bιβλιογραφία


1. Arleen D. Auerbach. Fanconi Anemia and its Diagnosis. PMC. 2010 July [cited: 2010 July 31]; 668(1-2): 4–10. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2742943/
DOI:10.1016/j.mrfmmm.2009.01.013

2. Parinda A Mehta, Jakub Tolar. Fanconi Anemia. Margaret P Adam, Holly H Ardinger, Roberta A Pagon, Stephanie E
Wallace. GeneReviews® [Internet].University of Washington, Seattle; 2018 [cited 2018 March 8] Available from 
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1401/

3. Arleen D. Auerbach. Diagnosis of Fanconi Anemia by Diepoxybutane Analysis. PMC. 2016 April [cited: 2016 April 1]; 85: 8.7.1–8.7.17.Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4408609/
DOI:10.1002/0471142905.hg0807s85

4. Christen L. Ebens, Margaret L. MacMillan, John E. Hematopoietic cell
transplantation in Fanconi Anemia: current evidence, challenges and
recommendations. PMC. 2018 Aug [cited: 2018 Aug 13]; 10(1): 81-97. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6089510/
DOI: 10.1080/17474086.2016.1268048

5. Karen K. Ballen,Eliane Gluckman, Hal E. Broxmeyer. Umbilical cord blood transplantation: the first 25 years and beyond. PMC. 2013 July [cited 2013 July 25]; 122(4): 491–498. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3952633/
DOI: 10.1182/blood-2013-02-453175

6. Claudio G. Brunstein, Corey S. Cutler,Todd E. DeFor, Haesook Kim et al. Matching at HLA-C improved the outcomes after double umbilical cord blood transplantation for recipients of 2–4/6 HLA-matched grafts. PMC. 2018 January [cited 2018 January 1];23(1): 126–133. Available from
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5510875/
DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.10.018


Eικόνα εξωφύλλου: https://newatlas.com/medical/super-human-red-blood-cells-drugdelivery-mcmaster/

TrueMed-ForLivingMore

Κοινοποιήστε 

Βρείτε μας στο Facebook 

Και στο Instagram

Επικοινωνία
 Η ομάδα μας
Διαφημιστείτε στη truemed.gr
Όροι χρήσης
Προσωπικά δεδομένα
Copyright©Truemed
Για περισσότερη ζωή
Designed – Developed by Premiumweb.gr

 

© 2019 TrueMed Media. All rights reserved. Our website services, content, and products are for informational purposes only. TrueMed Media does not provide medical advice, diagnosis, or treatment.

+ posts

Το μέλος αυτό έχει μπει στην ομάδα της TrueMed, αλλά ακόμα δεν εχει συνεισφέρει κάποιο άρθρο στην σελίδα μας.